13강 / 20강

케모카인을 지운다 — CXCL9/10 이 꺼지는 방법

후성유전학적 침묵 · 니트로화 · 그리고 상위 경로

4강에서 봤듯이 케모카인이 없으면 백혈구가 구르기만 하고 지나갑니다. 그래서 CXCL9/CXCL10 을 끄는 것은 아주 효율적인 회피입니다.

끄는 방법 네 가지

방법	어떻게	되돌릴 수 있나
후성유전학적 침묵	EZH2 가 히스톤에 표시를 달고 DNMT1 이 메틸화 — 프로모터가 닫힌다	⭕ EZH2·DNMT 억제제로
단백질을 망가뜨린다	골수세포가 만든 활성질소가 CXCL9/10 을 니트로화 — 있어도 작동 안 함	△
상위 경로	Wnt/β-catenin 이 cDC1 을 못 오게 함 → 케모카인 원천이 사라짐	△
IFN-γ 회로 차단	JAK1/2 변이 → IFN-γ 를 받아도 CXCL9/10 을 못 켬	❌

되먹임 고리가 있습니다

T세포 도착 → IFN-γ → CXCL9/10 ↑ → T세포 더 도착

스스로 커지는 고리입니다. 그래서 처음 몇 개가 들어가느냐가 중요합니다. 반대로 이 고리가 끊기면 스스로 사라집니다 — 안 오니까 IFN-γ 가 없고, 없으니까 더 안 옵니다.

논문의 전략을 이 그림으로 읽으면 이렇습니다 — Ddx54 를 내려 고리에 시동을 걸고, 항-PD1 로 들어온 T세포가 일하게 한다.

고등학생케모카인을 지운다

4강에서 봤듯이 케모카인이 없으면 백혈구가 구르기만 하고 지나간다.

종양은 CXCL9/10 을 끈다

방법	내용
후성유전학적 침묵	DNA 메틸화 · 히스톤 변형
니트로화	단백질을 화학적으로 망가뜨림
상위 경로	WNT · MYC 가 억제

부르는 신호를 지우면 아무도 오지 않는다 — 가장 조용한 방어

Python 브라우저에서 실행

# CXCL9/10 이 누구에게서 나오나
import trf

d = trf.cells()
print("T세포 유인 축 (Cxcl9 · Cxcl10)")
print(trf.axis_by("T세포 유인").sort_values(ascending=False).to_string())
print()
print("조건별 (조직 전체)")
print(trf.axis_by("T세포 유인", by="표본").reindex(trf.ORDER).to_string())

같은 세포 안이 아니라 '옆 세포' 를 봐야 하는 이유입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 되먹임 고리를 자료에서 볼 수 있나 - Ifng 와 Cxcl9/10
import numpy as np
import trf

d = trf.cells()
ifn = d["Ifng"]
cxcl = trf.score(["Cxcl9", "Cxcl10"], d)
print(f"세포 단위 상관   r = {np.corrcoef(ifn, cxcl)[0,1]:+.3f}")
print()
print("세포 하나 안에서 재면 낮습니다 - 뿜는 세포와 받는 세포가 다르니까요.")
print("이웃끼리 봐야 합니다.")

고등학생후성유전학적 침묵

유전자를 없애지 않고 끄는 방법이다.

기전	내용
DNA 메틸화	프로모터에 메틸기가 붙어 전사 차단
히스톤 메틸화	EZH2 가 H3K27me3 을 붙임
크로마틴 응축	전사인자가 접근 못 함

되돌릴 수 있다는 것이 중요하다

유전자가 사라진 것이 아니라 꺼진 것이다. 그러니 다시 켤 수 있다.

약	표적
DNMT 억제제	DNA 메틸화
EZH2 억제제	히스톤 메틸화
HDAC 억제제	히스톤 아세틸화

실제로 이 약들이 CXCL9/10 을 되살려 T세포 침윤을 늘린다는 보고가 있다.

유전적 소실과 후성유전적 침묵은 되돌릴 수 있느냐로 갈린다

Ifng 를 뿜는 세포 둘레가 전체 평균보다 높으면 고리가 도는 증거가 됩니다.

Python 브라우저에서 실행

# 이웃으로 다시 - Ifng 가 잡힌 세포의 둘레에 Cxcl9/10 이 높은가
import numpy as np
from scipy.spatial import cKDTree
import trf

for s in trf.ORDER:
    d = trf.cells(sample=s).reset_index(drop=True)
    xy = d[["x", "y"]].values
    tree = cKDTree(xy)
    cx = trf.score(["Cxcl9", "Cxcl10"], d).values
    ifn_pos = (d["Ifng"] > 0).values
    if ifn_pos.sum() < 20:
        print(f"{trf.COND[s]:<26}Ifng 잡힌 세포 {ifn_pos.sum()}개 - 너무 적어 건너뜀")
        continue
    nb = tree.query_ball_point(xy[ifn_pos], 50.0)
    near = np.mean([cx[np.array(ix)].mean() for ix in nb if len(ix)])
    print(f"{trf.COND[s]:<26}Ifng+ {ifn_pos.sum():>5}개 · 둘레 Cxcl9/10 {near:>6.3f} "
          f"· 전체 평균 {cx.mean():>6.3f}")

고등학생니트로화 — 단백질을 망가뜨린다

전사를 막는 대신 이미 만들어진 케모카인 을 망가뜨리는 방법도 있다.

단계	내용
1	골수유래억제세포가 활성산소·질소를 냄
2	퍼옥시나이트라이트가 만들어짐
3	CCL2 등의 티로신을 니트로화
4	케모카인이 기능을 잃음

교묘한 점

케모카인이 있기는 하다. 측정하면 정상으로 나온다.

그런데 작동하지 않는다.

그러면 발현 자료로는 못 본다

RNA 도 정상, 단백질도 정상. 기능만 사라졌다.

발현이 정상인데 기능이 없으면 전사체 자료로는 절대 못 본다

고등학생그래서 14강에서 무엇을 볼 수 있나

볼 수 있는 것	못 보는 것
CXCL9/10 mRNA 발현	단백질 수준
조건 간 발현 차이	니트로화 여부
어느 세포가 만드나	실제 기울기

그래도 볼 만한 이유

후성유전학적 침묵은 mRNA 수준에서 보인다. 그러니 발현이 낮으면 그 기전을 의심할 수 있다.

발현이 정상인데 침윤이 없으면 다른 기전(니트로화 · 물리 장벽)을 의심한다.

한 층에서 안 보이는 것이 다른 층에서 보일 수 있다 — 어느 층을 보는지 알아야 한다

🤔 확인 문제

CXCL9/CXCL10 을 끄는 것이 효율적인 회피인 이유는?

🤔 확인 문제

세포 단위 상관이 낮게 나온 이유로 알맞은 것은?

🤔 확인 문제

되먹임 고리가 있다는 것이 치료에 주는 함의는?