Lesson 15 of 20

조직 제한성 — 좁게 쓰이는 유전자가 안전하다

GTEx 54개 조직 · 폭이 좁을수록 부작용 자리가 적다

DepMap 이 "세포가 죽는가" 를 물었다면, 이번에는 "어디에서 쓰이는가" 를 묻습니다.

어떤 유전자가 몸의 54개 조직 전부에서 고르게 쓰인다면, 그것을 막는 약은 54곳 전부에 작용합니다. 반대로 T세포에서만 쓰인다면, 부작용이 날 자리가 좁습니다.

High school좁게 쓰이는 유전자가 안전하다

어떤 유전자는 온몸의 모든 조직에서 쓰입니다. 어떤 유전자는 한두 조직에서만 쓰여요.

	넓게 쓰이는 유전자	좁게 쓰이는 유전자
막으면	온몸이 영향	그 조직만
부작용	넓음	좁음
치료 창	좁음	넓음

건물 전체의 두꺼비집을 내리는 것과 한 방의 스위치를 끄는 것의 차이입니다.

High schoolGTEx 54개 조직

GTEx는 건강한 사람의 여러 조직에서 유전자 발현을 잰 자료입니다. 54개 조직이 있어요.

계산	내용
발현 폭	54개 중 몇 개 조직에서 켜져 있나
조직 특이성 지표	한 조직에 얼마나 치우쳤나 (tau 등)
표적 조직에서의 발현	치료하려는 조직에서 켜져 있나

이상적인 표적 — 표적 조직에서 높고 다른 곳에서 낮음

사람 결손 표현형이 가장 값싼 임상시험이다

어떤 유전자가 태어날 때부터 없는 사람이 있고, 그 사람이 건강하다면 — 그 유전자를 막는 약은 안전할 가능성이 높습니다. 이미 사람에서 실험이 끝난 셈입니다.

좋은 신호

기능상실 변이를 가진 사람이 여럿 있고 멀쩡하다
거기에 병까지 덜 걸린다면 최상 (PCSK9 가 이 경우입니다)

나쁜 신호

기능상실 변이가 인구에 거의 없다 (pLI 가 1 에 가깝다)
→ 없으면 못 사는 유전자일 수 있습니다

High school위험 조직 확인

특히 조심해야 할 조직들이 있습니다.

조직	왜 위험한가
심장	부정맥·심근병증 — 임상 중단의 흔한 원인
간	독성이 잘 나타남
골수	혈구 감소
신경·뇌	회복이 어려움
생식세포	불임 위험

표적이 이 조직들에서 높게 발현되면, 그 자체로 경고 신호입니다. 물론 발현이 있다고 반드시 필요한 것은 아니지만요.

벌점 함수의 모양은 회사마다 다릅니다. 중요한 것은 폭이 순위 계산 안에 들어가야 한다는 것입니다 — 나중에 보는 것이 아니라.

Python Runs in your browser

# 조직 폭이 표적 점수를 어떻게 깎는지 — 손으로 따져 본다
# (여기 조직 값은 셈법을 보이려는 예시입니다. 실제 값은 GTEx 에서 받아야 합니다)

cands = [
    ("좁게 쓰임", 3,  0.80),
    ("보통",     14, 0.80),
    ("넓게 쓰임", 48, 0.80),
]

print("표적        조직수  효과   폭 벌점  최종")
for name, n_tis, eff in cands:
    penalty = 1.0 - (n_tis / 54) ** 0.5     # 폭이 넓을수록 깎는다
    print(name.ljust(11), str(n_tis).rjust(5),
          f"{eff:6.2f}", f"{penalty:8.2f}", f"{eff * penalty:7.2f}")
print()
print("→ 효과가 같아도 조직 폭이 순위를 완전히 뒤집습니다")

High school발현만으로는 부족하다

확인할 것	어디서
그 조직에서 필수인가	DepMap · 14강
사람 결손 사례가 있나	유전질환 자료 · 17강
녹아웃 동물은 어떤가	동물모델 자료
약이 그 조직에 도달하나	약물동태 — 도달 안 하면 안전

마지막 줄이 해법이 되기도 합니다 — 약을 그 조직에 안 보내면 발현이 있어도 안전합니다.

장에서만 작용하고 흡수가 안 되는 약, 뇌혈관장벽을 못 넘는 약 등이 그 예입니다.

🤔 Check yourself

조직 발현 폭이 좁은 유전자가 표적으로 유리한 이유는?

🤔 Check yourself

어떤 유전자의 기능상실 변이를 가진 사람이 인구에 여럿 있고 건강합니다. 이것이 뜻하는 바는?