17강 / 20강

사람 유전학 — 성공률을 두 배로 올리는 한 칸

Nelson et al., Nat Genet 47:856 (2015) · Minikel et al., Nature 629:624 (2024)

이 강의의 체 가운데 가장 값어치가 높은 한 칸입니다. 그리고 계산 비용이 거의 들지 않습니다 — 공개 자료를 조회하기만 하면 됩니다.

왜 이렇게 강한가

GWAS 나 희귀변이 연구가 어떤 유전자를 가리킬 때, 그것은 사람에서 실제로 일어난 일입니다. 세포도 아니고 쥐도 아닙니다.

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사람에서 확인됨

종 차이라는 가장 큰 실패 원인을 건너뜁니다

➡️

방향까지 알려 준다

기능을 낮추는 변이가 병을 줄이면, 억제제가 맞는 방향입니다

⏳

평생에 걸친 노출

태어날 때부터 그 상태였습니다 — 장기 안전성의 증거

고등학생자연이 해 놓은 실험

	세포·동물 실험	사람 유전 증거
대상	세포주, 생쥐	사람
기간	며칠~몇 달	평생
규모	수십~수백	수십만
알려 주는 것	이 표적이 그 세포에서 작동하나	이 표적을 건드리면 사람에게 무슨 일이

특히 강력한 것이 기능상실 변이가 보호적인 경우입니다. 그 유전자가 자연적으로 덜 작동하는 사람이 병에 덜 걸린다면, 약으로 막아도 안전하고 효과 있을 가능성이 큽니다.

어디서 보나

자원	무엇을 준다
Open Targets	표적–질환 연관을 유전학 · 문헌 · 발현으로 묶어 점수로
GWAS Catalog	어떤 자리가 어떤 형질과 이어졌나
gnomAD	기능상실 변이를 가진 사람이 얼마나 있나 (pLI · LOEUF)
OMIM · ClinVar	그 유전자가 망가진 사람의 표현형
멘델 무작위배정 (MR)	유전 변이를 도구로 써서 인과 방향을 추정

고등학생어떤 유전 증거가 있나

증거 유형	내용	강도
희귀 변이 · 멘델 유전	그 유전자 하나가 병을 일으킴	매우 강함
기능상실 보인자가 건강	막아도 안전할 것	매우 강함
GWAS 히트	흔한 변이가 위험과 연관	중간 — 유전자 특정이 어려움
멘델 무작위화	인과 방향 추정	중간~강함

세 번째 줄의 어려움은 /gwas 6·7강에서 다룹니다 — GWAS 히트는 어느 유전자인지도 불명확할 때가 많아요.

이 강의 자료에도 그 흔적이 있습니다. 클러스터가 자가면역 질환들과 통계적으로 이어져 있습니다 — 질환의 유전 신호가 그 클러스터 식구들에 몰려 있다는 뜻입니다.

질환의 유전 신호가 어느 기능 팀에 몰려 있는지가 나옵니다. 유전학과 교란이 같은 곳을 가리키는 자리입니다.

Python 브라우저에서 실행

import tgt

# 질환 하나를 골라 그 질환과 이어진 클러스터를 본다
for dis_ko, target in [("다발경화증", "multiple sclerosis"),
                       ("류마티스 관절염", "rheumatoid arthritis")]:
    print(dis_ko)
    found = []
    for cid, hits in tgt.CL2DIS.items():
        for h in hits:
            if h["dis"] == target:
                found.append((h["or"], cid, h["ann"]))
    for orr, cid, ann in sorted(found, reverse=True)[:5]:
        c = tgt.cluster(cid) or {}
        mem = ", ".join(c.get("members", [])[:8])
        print("   클러스터", str(cid).rjust(3), "· 배수", str(orr).rjust(5), "·", ann)
        print("      ", mem)
    print()

고등학생유전 증거가 없다고 표적이 아닌 것은 아니다

중요한 균형입니다. 성공률 두 배를 뒤집으면 이렇게 됩니다.

성공한 약의 절반 이상은 유전 증거 없이 나왔습니다.

유전 증거가 없는 이유	내용
필수 유전자	망가지면 태어나지 못함 — 변이가 인구에 없음
연구가 안 됨	드문 병은 GWAS 자체가 없음
구조변이·후성유전	GWAS가 못 보는 변화
환경 요인	유전이 아님

유전 증거는 필터가 아니라 가중치입니다 — 있으면 강한 지지, 없어도 반증이 아닙니다.

🤔 확인 문제

사람 유전학 근거가 있는 표적의 임상 성공률은 대략 어떻습니까?

🤔 확인 문제

GWAS 가 가리킨 자리에서 실제 원인 유전자를 찾는 데 Perturb-seq 가 쓰이는 이유는?