Lesson 16 of 20
붙잡을 홈이 있는가 — 약으로 만들 수 있어야 표적이다
Pharos 단계 · 저분자 · 항체 · 분해제 · 올리고
여기까지의 체는 전부 생물학이었습니다. 이번 것은 화학과 공학입니다.
표적이 옳아도 그 단백질에 약이 붙을 자리가 없으면 약이 되지 않습니다. 그리고 이것은 뒤로 미룰 수 없습니다 — 순위를 매길 때 함께 들어가야 합니다.
양식(modality)마다 요구가 다르다
| 양식 | 필요한 것 | 잘 맞는 표적 |
|---|---|---|
| 저분자 억제제 | 깊고 소수성인 주머니 | 키나아제 · 프로테아제 · GPCR · 핵수용체 |
| 항체 | 세포 바깥에 있을 것 | 막 수용체 · 분비 단백질 |
| 분해제 (PROTAC · 분자접착제) | 붙잡을 데만 있으면 된다 — 주머니가 얕아도 됨 | 전사인자 · 스캐폴드 단백질 |
| 올리고 (siRNA · ASO) | 서열만 알면 된다 — 대신 전달이 문제 | 간 · 중추신경 · 눈 |
분해제가 나오면서 "못 건드린다" 던 표적들이 열렸습니다. 전사인자를 표적으로 삼는 것이 이제 완전히 헛된 일은 아닙니다.
이 강의가 계산하지 않는 것
약물성 점수는 ChEMBL 의 화합물 자료와 구조 자료가 있어야 계산됩니다. 그 자료는 이 강의에 들어 있지 않습니다.
그래서 여기서는 점수를 만들지 않고, 대신 무엇을 어디서 봐야 하는지까지만 적습니다.
| 보려는 것 | 어디서 |
|---|---|
| 이 표적에 붙는 화합물이 있나 | ChEMBL · BindingDB |
| 표적이 얼마나 연구되었나 | Pharos (TDL 단계) |
| 구조가 풀려 있나 · 주머니가 있나 | PDB · AlphaFold DB |
| 세포 표면인가 | Human Protein Atlas · UniProt 위치 |
| 이미 임상에 들어간 프로그램이 있나 | ClinicalTrials.gov · 회사 파이프라인 |
이들은 이미 약물성이 확인된 표적입니다 — 회사가 돈을 걸었으니까요. 그런데 이 T세포 스크린에서는 대부분 조용합니다. 4강의 이야기가 여기서 다시 나옵니다.
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전사인자를 표적으로 삼을 때 저분자 억제제 대신 고려할 양식은?
Answer 전사인자는 깊은 주머니가 없어 저분자가 붙기 어렵고, 세포 안에 있어 항체도 닿지 않습니다. 분해제는 붙잡을 데만 있으면 되므로 이 자리를 열어 줍니다.
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회사들이 Tclin 보다 Tbio 표적을 노리는 이유로 가장 알맞은 것은?
Answer Tclin 은 승인된 약이 있는 표적이라 경쟁이 심합니다. Tbio 는 생물학 근거는 있는데 화합물이 없는 자리 — 새 약이 나올 여지가 가장 큽니다.