11강 / 20강

Wnt / β-catenin — T세포 배제의 교과서 경로

논문 Fig. 2F 「WNT pathway」 · Spranger 2015

암세포 안에서 일어나는 일이 어떻게 T세포의 위치를 정할까요. 가장 잘 밝혀진 경로가 Wnt/β-catenin 입니다.

Spranger, Bao, Gajewski (Nature 2015) — 이 분야의 기준 논문

흑색종 환자 자료를 T세포가 있는 종양과 없는 종양으로 갈라 견주었더니, β-catenin 신호가 켜진 종양에 T세포가 없었습니다.

마우스로 확인 — β-catenin 을 활성화한 흑색종을 만들자 T세포가 안 들어왔습니다. 이유를 따라가 보니 수지상세포(cDC1)가 종양에 없었습니다.

β-catenin 이 ATF3 을 켜고, ATF3 이 CCL4 를 끕니다. CCL4 는 cDC1 을 부르는 케모카인입니다. cDC1 이 없으면 T세포를 깨울 수 없고, 깨어난 T세포도 없으니 종양으로 올 것이 없습니다.

β-catenin ↑ → ATF3 ↑ → CCL4 ↓ → cDC1 안 옴 → T세포 안 옴

세 단계 건너 작동합니다. 암세포는 T세포를 직접 건드리지 않습니다. 부르는 사람을 안 부릅니다.

논문의 GO/GSEA 결과에도 WNT 경로가 나옵니다(Fig. 2F). DDX54 가 조절하는 유전자들이 WNT 신호와 얽혀 있다는 것입니다.

고등학생T세포 배제의 교과서 경로

6강에서 본 '배제형' 종양 — T세포가 있는데 못 들어가는 종양. 그 대표적 기전이 Wnt/β-catenin 경로다.

2015년 Spranger 의 발견

흑색종에서 β-catenin 경로가 활성화된 종양에는 T세포가 거의 없었다. 그리고 면역치료가 잘 안 들었다.

기전

단계	일어나는 일
1	암세포에서 β-catenin 활성화
2	전사인자 ATF3 상승
3	CCL4 케모카인 억제
4	수지상세포가 안 모임
5	T세포가 교육되지 않고 안 옴

암세포가 T세포를 직접 막는 것이 아니라 부르는 신호를 끄는 것이다.

문을 잠그는 대신 초대장을 안 보내는 방식의 회피

고등학생이것이 왜 다른 회피와 다른가

회피 방식	공격받는 시점
MHC 소실 (4강)	T세포가 와 있는데 못 알아봄
PD-L1 (8강)	T세포가 와서 눌림
Wnt 배제	T세포가 애초에 안 옴

치료 함의가 완전히 다르다

관문 억제제는 T세포가 와 있어야 듣는다. Wnt 활성 종양에는 T세포가 없으니 풀어 줄 것이 없다.

그러니 이런 종양에는 다른 접근 이 필요하다 — T세포를 부르거나(케모카인, 방사선), 넣거나(세포치료), 억지로 붙이거나(이중특이항체).

'안 듣는다' 의 이유를 알면 무엇을 더해야 할지가 정해진다

Python 브라우저에서 실행

# Wnt 유전자들을 본다 - 그리고 왜 조심해야 하는지
import esc

print(esc.by_group(esc.WNT).to_string())
print()
d = esc.labelled()
print(f"{'유전자':<10}" + "".join(f"{esc.GROUP[g]:>10}" for g in esc.GORDER))
for x in esc.WNT:
    v = [d[d["군"] == g][x].mean() for g in esc.GORDER]
    print(f"{x:<10}" + "".join(f"{y:>10.2f}" for y in v))
print()
print("CTNNB1 자체는 거의 안 움직입니다 - 발현이 아니라 **위치**가 활성이니까요.")
print("표적 유전자 AXIN2 를 보는 것이 낫습니다.")

예측을 먼저 적고 확인하는 것 - 이것이 자료를 읽는 정직한 순서입니다.

Python 브라우저에서 실행

# Spranger 의 사슬을 우리 자료로 - CCL4 와 침윤
import numpy as np
import esc

d = esc.labelled()
print(f"{'':<12}{'사막':>9}{'염증':>9}")
for g in ["CCL4", "CCL5", "AXIN2", "TCF7"]:
    a = d[d["군"] == "desert"][g].mean()
    b = d[d["군"] == "inflamed"][g].mean()
    print(f"{g:<12}{a:>9.2f}{b:>9.2f}")
print()
r = np.corrcoef(d["AXIN2"], esc.score(esc.INFIL, d))[0, 1]
print(f"AXIN2 <-> 침윤 점수   r = {r:+.3f}")
print()
print("사슬이 예측한 방향이면 이 값이 음수여야 합니다.")

고등학생우리 자료로는 이 경로를 제대로 못 잰다

문제	내용
β-catenin 은 활성 이 중요	CTNNB1 발현량으로는 안 보임
활성은 위치로 정해짐	세포질에 있나 핵에 있나 — 발현이 아님
변이가 여러 유전자에	CTNNB1 · APC · AXIN 등
폐선암에서는 흑색종만큼 흔하지 않다	빈도가 낮으면 검출이 어려움

두 번째가 핵심이다

β-catenin 단백질은 평소 세포질에서 분해된다. 경로가 켜지면 분해가 멈추고 핵으로 들어가 유전자를 켠다.

이 과정 어디에도 CTNNB1 mRNA 가 늘어나는 단계가 없다. 그러니 RNA-seq 으로는 활성 여부를 알 수 없다.

전사 조절이 아닌 조절은 전사체 자료에 안 나타난다

고등학생그럼 어떻게 재나 — 표적 유전자로

단백질의 위치를 못 재면, 그 단백질이 켜는 유전자들 을 잰다.

β-catenin 표적 유전자	비고
AXIN2	가장 신뢰할 만한 표지 — 음성 되먹임
LGR5	줄기세포 표지이기도 함
MYC · CCND1	여러 경로가 함께 켜서 특이성 낮음

AXIN2 가 좋은 이유

AXIN2 는 β-catenin 이 켜는데, 만들어진 AXIN2 는 β-catenin 을 분해한다. 음성 되먹임이다. 그래서 거의 이 경로에만 반응한다.

특이적인 표적을 고르는 것이 시그니처 설계의 핵심이다. MYC 처럼 여러 경로가 공유하는 표적은 특이성이 없다 — 12강에서 이 문제를 다시 만난다.

전사인자 활성은 그 인자의 발현이 아니라 특이적 표적으로 잰다

🤔 확인 문제

β-catenin 이 T세포를 배제하는 방식의 특징은?

🤔 확인 문제

CTNNB1 의 mRNA 발현으로 Wnt 활성을 재는 것이 위험한 이유는?

해설 단백질의 양이 아니라 위치와 안정성이 활성입니다. 그래서 AXIN2 같은 표적 유전자를 대신 봅니다 — 표적이 켜졌다는 것은 신호가 실제로 도달했다는 뜻이니까요.

🤔 확인 문제

Hallmark WNT 경로 유전자가 7개뿐이라 점수를 못 낼 때 옳은 태도는?