7강 / 20강

신생항원을 지운다 — 면역편집이 남긴 자국

논문 「TMB-H」 의 뒷면 · 면역편집의 유전체 흔적

TMB 가 높으면 면역치료가 잘 듣는다 — FDA 가 승인한 바이오마커입니다. 논리는 단순합니다. 돌연변이가 많으면 신생항원이 많고, 표적이 많다.

그런데 논문이 다루는 종양은 TMB 가 높은데도 사막입니다. 왜일까요. 2강의 면역편집이 답의 하나를 줍니다.

TMB 는 만들어진 돌연변이의 수 — 남아 있는 표적의 수가 아니다

면역편집이 남기는 자국

면역이 잘 보이는 클론을 지웠다면, 살아남은 종양의 돌연변이 목록에는 잘 보이는 돌연변이가 모자랄 것입니다. 이 부족분을 셀 수 있습니다.

재는 법	발상
관측 ÷ 기대	이 종양의 HLA 로 잘 제시될 만한 돌연변이가 돌연변이 전체 중 몇 개여야 하는지 계산하고, 실제 수와 견준다. 1 보다 작으면 편집의 자국
클론성	클론성(모든 암세포가 가진) 신생항원이 살아남았는가. 지워졌다면 서브클론만 남는다
HLA LOH 와의 짝	어떤 HLA 를 잃었나 — 가장 잘 제시하던 HLA 를 골라서 잃었다면 우연이 아니다

이런 분석에서 실제로 관측/기대 < 1 이 반복해서 나옵니다. 면역이 유전체에 자국을 남긴 것입니다.

고등학생알아볼 것 자체를 없앤다

지금까지는 보여 주는 장치 를 없애는 방법이었다(MHC, IFN-γ). 더 근본적인 방법이 있다 — 보여 줄 것 자체를 없애는 것.

신생항원 소실

암세포의 어떤 변이가 신생항원을 만든다. T세포가 그것을 알아보고 그 클론을 죽인다. 그 변이를 가진 세포가 사라진다.

시점	종양 안 변이
초기	면역원성 변이 + 비면역원성 변이
편집 후	비면역원성 변이만

2강의 면역편집이 유전체 수준에서 일어난 것이다.

변이가 많은 것보다 어떤 변이가 남았는지가 중요하다

고등학생면역편집의 유전체 흔적

편집이 일어났다면, 유전체에 통계적 자국 이 남아야 한다.

기대되는 것

변이가 무작위로 쌓였다면, 그중 신생항원이 되는 비율은 예상 가능한 값 이 있다. MHC 결합 예측으로 계산할 수 있다.

그런데 실제 종양에서 그 비율이 예상보다 낮으면, 면역원성 변이들이 제거되었다 는 뜻이다.

지표	뜻
관찰/기대 비 < 1	면역편집이 일어났다
≈ 1	편집의 흔적이 없다

이 발상이 우아한 이유

과거를 직접 볼 수 없는데 지금 남은 것의 통계로 과거를 추론 한다. 화석 기록에서 멸종을 읽는 것과 같은 논리다.

사라진 것은 볼 수 없지만, 남은 것의 분포가 사라진 것을 말해 준다

TMB 가 같은데 침윤이 다르다 - 그래서 다른 설명이 필요합니다.

Python 브라우저에서 실행

# 우리가 잴 수 있는 것 - TMB 로는 사막과 염증이 갈리나
import esc
from scipy import stats

d = esc.labelled()
a = d[d["군"] == "desert"]["TMB"]
b = d[d["군"] == "inflamed"]["TMB"]
print(f"{'군':<10}{'표본':>6}{'TMB 중앙값':>12}{'평균':>9}")
for g, v in [("desert", a), ("inflamed", b)]:
    print(f"{esc.GROUP[g]:<10}{len(v):>6}{v.median():>12.2f}{v.mean():>9.2f}")
u, p = stats.mannwhitneyu(a, b)
print()
print(f"순위합검정  p = {p:.3f}")
print("갈리지 않습니다. 논문 Fig. 1B 가 보인 것이 이것입니다.")

Python 브라우저에서 실행

# TMB 가 높은데도 사막인 표본이 실제로 얼마나 되나
import esc

d = esc.labelled()
높 = d["TMB"] >= 10.0            # FDA 기준 10 mut/Mb
print(f"TMB >= 10 인 표본 {높.sum()}개 / {len(d)}개")
print()
print(f"{'군':<10}{'TMB>=10':>9}{'그 중 비율':>12}")
for g in esc.GORDER:
    m = (d["군"] == g)
    print(f"{esc.GROUP[g]:<10}{(m & 높).sum():>9}{100*(m & 높).mean():>11.1f}%")
print()
print("TMB 가 높은 표본 가운데 상당수가 사막입니다.")
print("이 사람들이 논문의 대상이고, 지금 면역치료가 잘 안 듣는 사람들입니다.")

고등학생TMB-H 의 뒷면

변이 부담이 높으면(TMB-H) 면역치료가 잘 듣는다고 알려져 있다. 신생항원이 많을 테니까.

그런데 편집을 생각하면

변이가 많은 종양은 면역 압력도 많이 받았을 것이다. 그러니 편집도 많이 일어났을 수 있다. 변이 수는 많은데 면역원성 변이는 이미 제거되었을 가능성.

단순한 이야기	편집을 고려하면
변이 많음 → 신생항원 많음 → 잘 들음	변이 많음 → 편집도 많음 → 남은 것은 안 보이는 것

실제로 TMB 가 아주 높은데도 반응하지 않는 환자가 꽤 있다. TMB 는 신생항원의 대리 지표일 뿐 이고, 그 대리 관계가 편집 때문에 흔들린다.

양을 세는 지표는 질이 균일할 때만 대리 노릇을 한다

고등학생이 강의 자료로는 이것을 못 잰다

편집을 재려면 필요한 것	이 자료에
체세포 변이 전체 목록	있음 (일부)
환자 HLA 유전형	없음 · 별도 예측 필요
MHC 결합 예측	브라우저에서 무거움
클론 구조 (VAF)	이 실습 자료에 없음
같은 환자의 시간별 자료	없음

못 하는 것을 못 한다고 적는 이유

이 강의는 실습 중심이다. 그런데 모든 개념에 실습이 붙지는 않는다. 어떤 것은 개념만 배우고 넘어간다.

"실습이 없으니 덜 중요하다" 가 아니다. 브라우저 안에서 할 수 있는 것의 한계 일 뿐이다. 그 한계를 명시하는 것이 3강에서 "왜 51개만" 을 밝힌 것과 같은 태도다.

할 수 없는 실습을 흉내 내지 않는 것도 정직함이다

🤔 확인 문제

TMB 가 높은데도 표적이 적을 수 있는 이유로 이 강이 든 것은?

해설 TMB 는 만들어진 수이고, 우리가 재는 것은 살아남은 종양입니다. 그 사이에 편집이 있습니다. 다른 이유들(제시 안 됨, 면역원성 없음)도 있고 /antigen 13강이 그 사슬을 셉니다.

🤔 확인 문제

'관측 ÷ 기대' 가 1 보다 작다는 것의 뜻은?

🤔 확인 문제

이 강의 자료로 면역편집의 자국을 못 재는 이유는?

해설 어떤 돌연변이인지, 그 사람의 HLA 가 무엇인지를 알아야 '기대' 를 계산할 수 있습니다. 그 재료는 /antigen 과 /gene 이 다룹니다.