19강 / 20강

회피는 돌아온다 — 1차 · 적응 · 획득저항

면역치료 저항의 세 얼굴

2강에서 배운 면역편집이 치료 중에도 계속 일어납니다. 그래서 저항이 세 가지 모습으로 나타납니다.

1차 저항 — 처음부터 안 듣는다

T세포가 애초에 없다(면역사막)
또는 인식 회로가 이미 끊겨 있다
이 논문이 겨냥한 자리가 여기입니다

적응저항 — 치료가 방패를 켠다

T세포가 들어와 IFN-γ 를 뿜자
암세포가 PD-L1 · IDO1 을 올린다
9강에서 본 유도형 방패가 이것입니다

획득저항 — 듣다가 재발한다

몇 달~몇 년 반응하다 다시 자란다
JAK1/JAK2 변이 · B2M 변이 · HLA LOH
치료가 만든 선택압이 고른 클론(5강)

셋을 가르는 실제 기준

언제 안 듣기 시작했나
· 한 번도 반응 없음 → 1차
· 반응 후 재발 → 획득
· 치료 중 방패 상승 → 적응

이 논문의 전략이 겨냥한 것

논문은 1차 저항을 노렸습니다. 브레이크를 푸는 약(항-PD1)은 이미 들어와 있는 T세포가 있어야 뜻이 있습니다. 사막에는 풀 브레이크가 없습니다.

그래서 들어오게 만드는 것을 먼저 하자는 것입니다. Ddx54 를 내려 미세환경을 바꾸고, 그 위에 항-PD1 을 얹습니다.

단독으로는 안 되고, 둘을 함께 해야 듣는다 — 논문 Fig. 4

고등학생회피는 돌아온다

면역치료로 회피를 뚫었다고 하자. 그것으로 끝나지 않는다. 회피는 다시 만들어진다.

저항	언제	주된 기전
1차 (내재)	처음부터 안 들음	T세포 없음 · 항원 없음 · 인식 회로 결함
적응	치료 중 방어가 올라옴	유도형 방패 (9강)
획득	반응하다 재발	면역편집 — JAK 변이 · B2M 소실

2강의 면역편집이 치료 중에도 계속된다

치료는 선택압을 바꾼다. 진화를 멈추지 않는다. 오히려 더 강한 선택압 을 걸어서 진화를 가속한다.

효과적인 치료일수록 저항을 빨리 만든다 — 진화의 기본 원리

Python 브라우저에서 실행

# 1차 저항의 자리를 우리 자료에서 세어 본다
import esc

d = esc.labelled()
높 = d["TMB"] >= 10.0
사막 = d["군"] == "desert"
print(f"이름표가 붙은 표본 {len(d)}개")
print(f"  TMB >= 10 (FDA 기준)            {높.sum():>4}개")
print(f"  그 가운데 면역사막              {(높 & 사막).sum():>4}개  "
      f"({100*(높 & 사막).sum()/max(높.sum(),1):.1f}%)")
print()
print("이 사람들이 '바이오마커는 좋은데 안 듣는' 사람들입니다.")
print("논문이 겨냥한 자리이고, 이 강의가 스무 강 동안 따라온 자리입니다.")

고등학생1차 저항 — 이 강의의 목록이 그대로 답이다

1차 저항은 치료 전부터 회피가 완성되어 있던 경우다. 그러니 4~15강의 목록이 그대로 원인 목록이 된다.

없는 것	강	필요한 대응
MHC · 항원제시	4강	MHC 무관 접근 (CAR · NK)
IFN-γ 회로	5강	다른 경로 · 병용
알아볼 항원	7강	백신 · 신생항원 유도
T세포 진입	11강	Wnt 억제 · 국소 요법
T세포 자체	6강	세포치료 · 이중특이항체

그래서 진단이 중요하다

"안 듣는다" 는 관찰이 아니라 "무엇이 없어서 안 듣나" 를 물어야 다음 치료를 고를 수 있다.

저항의 원인을 아는 것이 다음 치료를 고르는 유일한 근거다

Python 브라우저에서 실행

# 적응저항의 표지 - 유도형 방패와 IFN-γ 가 함께 높은 표본
import esc

d = esc.labelled()
ifn = esc.score(["IFNG", "STAT1", "IRF1"], d)
방패 = esc.score(["CD274", "IDO1", "PDCD1LG2"], d)
둘다 = (ifn > ifn.median()) & (방패 > 방패.median())

print(f"{'군':<10}{'표본':>6}{'둘 다 높음':>12}{'비율':>9}")
for g in esc.GORDER:
    m = (d["군"] == g).values
    print(f"{esc.GROUP[g]:<10}{m.sum():>6}{(m & 둘다.values).sum():>12}"
          f"{100*(m & 둘다.values).sum()/m.sum():>8.1f}%")
print()
print("염증 종양에 몰려 있습니다. T세포가 들어와 있고, 그래서 방패도 켜져 있어요.")
print("이 사람들은 관문 억제제로 풀릴 가능성이 있는 쪽입니다.")

고등학생적응 저항 — 치료가 방어를 부른다

9강에서 본 유도형 방패 가 이것이다.

되먹임 고리

단계	일어나는 일
1	치료로 T세포가 활성화
2	T세포가 IFN-γ 를 냄
3	종양이 PD-L1 · IDO 를 올림
4	새 억제가 걸림

5강에서 본 IFN-γ 의 이중성 이 여기서 임상적 문제가 된다. 치료가 만든 IFN-γ 가 방패도 함께 세운다.

그래서 병용의 근거가 된다

PD-1 을 막았는데 IDO 가 올라온다면, IDO 도 함께 막자는 발상. 실제로 여러 병용 시험이 이 논리로 설계되었다.

다만 IDO 억제제 병용 3상은 실패했다. 논리가 그럴듯하다고 결과가 따라오지는 않는다.

기전적으로 옳아 보이는 병용도 임상에서 확인해야 한다

고등학생'듣는다' 는 것의 뜻

면역치료의 반응을 평가하는 일 자체가 까다롭다.

현상	내용
가성 진행 (pseudoprogression)	면역세포가 몰려들어 일시적으로 커 보임
지연 반응	몇 달 뒤에야 줄기 시작
초진행 (hyperprogression)	드물게 오히려 빨리 자람
혼합 반응	어떤 병변은 줄고 어떤 것은 커짐

그래서 평가 기준이 따로 만들어졌다

기존 RECIST 기준으로는 가성 진행을 치료 실패로 판정한다. 그러면 듣고 있는 치료를 중단하게 된다.

그래서 iRECIST 같은 면역치료 전용 기준이 나왔다 — 커졌어도 몇 주 뒤 다시 확인하도록 하는 규칙.

새 종류의 치료는 새 종류의 평가 기준을 요구한다

🤔 확인 문제

항-PD1 이 면역사막 종양에 잘 듣지 않는 근본적인 이유는?

🤔 확인 문제

적응저항이 '나쁜 소식만은 아닌' 이유는?

🤔 확인 문제

획득저항에서 B2M·JAK1 변이가 자주 발견되는 것을 2강의 말로 하면?