12강 / 20강

Myc — 증식 유전자가 어떻게 면역을 끄나

논문 Fig. 2F · Fig. 6B·C 「Myc pathway」

MYC 는 가장 오래되고 가장 흔한 암유전자입니다. 사람 암의 절반 이상에서 어떤 식으로든 활성화되어 있습니다. 본업은 증식 입니다 — 리보솜, 대사, 세포주기.

그런데 2016년 이후, Myc 가 면역도 끈다는 것이 밝혀졌습니다.

Casey 등 (Science 2016)
마우스 종양에서 Myc 를 껐더니 Cd47 과 Cd274(PD-L1)가 함께 내려갔습니다. Myc 가 두 유전자의 프로모터에 직접 붙어 있었습니다.

반대로 Cd47/PD-L1 을 억지로 다시 켜 주자, Myc 를 껐는데도 종양이 퇴축하지 않았습니다.

즉 Myc 의 항종양 효과 상당 부분이 면역을 통해 나온 것이었습니다.

논문과 이어지는 자리

논문의 주장은 DDX54 → Myc → CD47 입니다. 위 발견 위에 한 층을 얹은 것입니다. DDX54 를 내리면 Myc 신호가 약해지고, 그러면 CD47 이 내려간다는 것입니다.

Fig. 6B·C 에서 GSEA 로 Myc 경로가 내려가는 것을 보이고, 웨스턴블롯으로 Myc 단백질과 Cyclin D1 이 줄어드는 것을 보였습니다.

고등학생증식 유전자가 어떻게 면역을 끄나

MYC 는 세포 증식의 대표 조절자다. 그런데 면역 회피와도 관련 이 있다.

MYC 가 하는 면역 관련 일들

효과	내용
CD47 상승	"먹지 마" 신호 (8강)
PD-L1 상승	T세포 억제
MHC-I 억제	인식 방해
케모카인 억제	면역세포 모집 감소
대사 경쟁	포도당·글루타민을 다 써 버림

마지막 줄이 흥미롭다

MYC 는 세포를 대사적으로 탐욕스럽게 만든다. 그러면 종양 미세환경에 포도당이 남지 않는다. T세포도 포도당이 있어야 일하는데, 먹을 것이 없어진다.

직접 공격하지 않고 자원을 고갈시켜 무력화하는 것이다.

증식을 위한 형질이 부수적으로 면역을 억제한다 — 겸사겸사 회피

t 가 양수면 사막이 높고, 음수면 염증이 높습니다.

Python 브라우저에서 실행

# Myc 표적 경로가 사막과 염증에서 어떻게 다른가
import esc

h = esc.hallmark("desert_vs_inflamed")
print(h.to_string())
print()
print("MYC_TARGETS_V1 과 G2M_CHECKPOINT 만 사막에서 높습니다(t 가 양수).")
print("나머지는 전부 염증에서 높습니다.")

고등학생왜 MYC 가 좋은 표적처럼 보이나

16강의 '상위조절자' 발상에 딱 맞는 후보다. 하나가 여러 회피 수단을 동시에 켜기 때문이다.

상위조절자의 조건	MYC 는
여러 회피 경로를 켠다	예 — 위 표
암에서 자주 활성화	예 — 인간 암의 상당수
정상 조직에서는 낮다	부분적 — 증식 조직에는 있음
막을 수 있다	어렵다

마지막 줄이 문제다

MYC 는 전사인자 다. 효소가 아니라 DNA 에 붙는 단백질이다. 작은 분자가 끼어들 주머니(포켓) 가 없다. 그래서 오랫동안 "약을 만들 수 없는 표적(undruggable)" 으로 불렸다.

최근에는 우회로가 나오고 있다 — BET 억제제로 MYC 전사를 줄이거나, 분해 유도(PROTAC)를 쓰거나.

좋은 표적이 되려면 중요하기만 해서는 안 되고 막을 수 있어야 한다

이것이 VIPER 같은 도구가 하는 일의 발상입니다 - /viper 강의가 다룹니다.

Python 브라우저에서 실행

# MYC 유전자 하나만 봐도 그런가
import esc
from scipy import stats

d = esc.labelled()
a = d[d["군"] == "desert"]["MYC"]
b = d[d["군"] == "inflamed"]["MYC"]
t, p = stats.ttest_ind(a, b)
print(f"MYC 발현      사막 {a.mean():.3f}   염증 {b.mean():.3f}")
print(f"              t = {t:+.2f}   p = {p:.4f}")
print()
print("경로 점수(유전자 34개)")
print(esc.hallmark().loc["MYC_TARGETS_V1"].to_string())
print()
print("유전자 하나보다 **표적 34개의 점수**가 훨씬 세게 갈립니다.")
print("전사인자는 자기 발현량보다 **일으킨 결과**로 보는 것이 낫습니다.")

고등학생전사인자는 발현이 아니라 활성으로 본다

11강의 β-catenin 과 같은 문제다. MYC 도 단백질 수준과 활성 이 mRNA 와 잘 안 맞는다.

MYC 조절 층	내용
전사	MYC mRNA 양
단백질 안정성	반감기 20~30분 — 매우 짧음
파트너	MAX 와 짝을 이뤄야 작동
경쟁자	MXD 계열이 MAX 를 뺏으면 억제

그래서 표적 시그니처를 쓴다

MSigDB 의 HALLMARK_MYC_TARGETS_V1/V2 같은 유전자 세트를 쓴다. MYC 가 켜는 유전자 수백 개의 발현을 합쳐 점수를 낸다.

MYC mRNA 하나보다 훨씬 안정적 이고, 실제 활성을 더 잘 반영한다.

한 유전자를 재는 대신 그 유전자가 남긴 수백 개의 자국을 잰다

고등학생MYC 표적 시그니처의 함정

편리한 도구인데 조심할 점이 있다.

함정	내용
증식과 뒤섞임	MYC 표적의 상당수가 리보솜·대사 유전자
다른 경로도 켬	E2F · mTOR 도 같은 유전자를 켬
세포 조성 반영	증식하는 세포가 많으면 점수가 오름

그래서 "MYC 점수가 높다" 를 어떻게 읽나

정확히는 "증식·생합성 프로그램이 활발하다" 이다. 그것이 MYC 때문인지는 이 점수만으로 못 정한다.

14강과 17강에서 MYC 만 강하게 살아남는 결과가 나온다. 그것이 진짜 MYC 신호인지, 아니면 암세포 비율이 높은 것 인지 — 이 구분이 그 강들의 핵심 물음이 된다.

시그니처의 이름이 그 시그니처가 재는 것을 정확히 말해 주지는 않는다

🤔 확인 문제

Casey 등의 실험에서 Cd47/PD-L1 을 억지로 다시 켜자 종양이 퇴축하지 않은 것의 뜻은?

🤔 확인 문제

MYC 발현 하나보다 표적 34개의 점수가 더 잘 갈리는 이유는?

🤔 확인 문제

논문 Fig. 2B 가 '활성은 높은데 발현은 안 높다' 를 보인 이유는?