2강 / 20강

세 개의 E — 제거 · 평형 · 탈출

면역편집(immunoediting) · Dunn·Schreiber 2002

2002년, Schreiber 연구실이 면역과 암의 관계를 세 단계로 정리했습니다. 면역편집(cancer immunoediting) 이라 부릅니다.

🧹

1. 제거 (Elimination)

면역감시가 이깁니다.
이상해진 세포가 지워집니다.
우리는 이 단계를 볼 수 없습니다 — 아무 일도 안 일어난 것처럼 보입니다

⚖️

2. 평형 (Equilibrium)

지우지도, 자라지도 못합니다.
몇 년에서 몇십 년 이어질 수 있습니다.
이 동안 면역이 선택압으로 작용합니다

🚪

3. 탈출 (Escape)

회피 수단을 갖춘 클론이 이깁니다.
자라기 시작합니다.
여기서 우리가 종양을 봅니다

왜 '편집' 인가

2단계가 핵심입니다. 면역이 알아보기 쉬운 클론을 계속 지웁니다. 그러면 알아보기 어려운 클론만 남습니다.

이것은 항생제 내성과 같은 구조입니다. 약이 강할수록 살아남는 균은 더 독합니다. 면역이 셀수록, 통과한 암은 더 잘 숨습니다.

결정적 실험 (Shankaran 등, Nature 2001)
면역결핍 마우스에서 자란 종양과 정상 마우스에서 자란 종양을 각각 떼어 정상 마우스에 다시 이식했습니다.

· 정상 마우스에서 자란 종양 → 다시 잘 자랍니다 (이미 편집을 통과했으므로)
· 면역결핍 마우스에서 자란 종양 → 거부됩니다 (편집을 겪은 적이 없어 아직 눈에 띕니다)

면역이 종양의 성질을 바꿨다는 직접 증거입니다.

고등학생세 개의 E

2002년 Dunn 과 Schreiber 가 정리한 면역편집 이론. 암과 면역계의 관계를 세 단계로 나눈다.

단계	영어	무슨 일
제거	Elimination	면역계가 이상 세포를 없앤다
평형	Equilibrium	없애지 못하지만 자라지도 못한다
탈출	Escape	감시를 뚫고 자라기 시작한다

가장 중요한 것은 가운데다

평형기는 몇 년에서 몇십 년 이어질 수 있다. 암세포가 있는데 병은 없는 상태다. 그동안 면역계가 암을 조각한다.

면역계는 암을 없애기만 하는 것이 아니라 살아남을 암을 골라낸다

고등학생'편집' 이라는 말의 뜻

왜 '감시' 가 아니라 '편집' 인가?

감시는 결과가 하나다 — 없애거나 못 없애거나

편집은 다르다. 남는 것의 성질을 바꾼다.

시간	종양 안 클론
초기	잘 보이는 것 · 안 보이는 것 섞여 있음
면역 압력	잘 보이는 것이 제거됨
나중	안 보이는 것만 남음

조각가가 돌을 깎아 형상을 만드는 것과 같다. 깎아 내는 행위가 남는 것의 모양을 정한다.

이것이 임상적으로 뜻하는 것

진단 시점의 종양은 이미 면역계와 오래 협상해 온 조직이다. 가장 잡기 쉬운 클론은 이미 사라졌다. 남은 것은 어려운 것들이다.

우리가 만나는 암은 면역계가 이미 골라 놓은 가장 다루기 어려운 것이다

TMB = 돌연변이/Mb. 침윤은 H&E 영상에서 잰 림프구 지표입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 편집을 통과한 종양은 무엇이 다른가 - 우리 자료로 미리 훑는다
import esc

d = esc.labelled()
print(f"{'군':<10}{'표본':>6}{'TMB':>9}{'침윤':>9}")
for g in esc.GORDER:
    t = d[d["군"] == g]
    print(f"{esc.GROUP[g]:<10}{len(t):>6}{t['TMB'].mean():>9.2f}{t['침윤'].mean():>9.3f}")
print()
print("TMB 는 세 군이 비슷한데 침윤만 크게 다릅니다.")
print("논문 Fig. 1B 가 말한 것이 이것입니다 - 돌연변이 수로는 갈리지 않습니다.")

고등학생'탈출' 은 한 가지 사건이 아니다

"탈출했다" 는 말은 사건 하나를 가리키는 것처럼 들린다. 실제로는 여러 방법 중 하나 이상을 획득한 상태 다.

탈출의 층	예
보이지 않기	MHC 소실 · 항원 소실
신호 끊기	JAK/STAT 변이
방패 들기	PD-L1 · CD47
접근 막기	T세포 배제 · 기질 장벽
환경 바꾸기	억제 세포 모집 · 대사 고갈
관용 유도	Treg · 태아 시그니처

그래서 치료가 어렵다

한 층을 뚫어도 다른 층이 남는다. 면역관문 억제제는 "방패 들기" 한 층 만 다룬다. 반응률이 20~30% 인 이유가 이것이다.

탈출은 하나의 문이 아니라 여러 겹의 벽이다

고등학생그럼 어떻게 해야 하나

층이 여럿이면 대응도 여럿이어야 한다. 두 가지 전략이 있다.

전략	내용	문제
하나씩 막는다	각 경로에 약을 하나씩	수가 너무 많다 · 조합 폭발
상위조절자를 누른다	여러 경로를 함께 켜는 것 하나를 막음	그런 것이 있는가

16강에서 이 발상을 다시 본다

이 강의가 다루는 논문의 주장이 두 번째 다. "이 모든 경로를 개별적으로 막는 것은 실행 불가능하다" 는 문장에서 시작해서, 여럿을 한꺼번에 켜는 상위 조절자 를 찾았다고 주장한다.

이 강의는 그 주장을 공개 자료로 검증 한다. 그리고 일부는 재현되고 일부는 재현되지 않는다.

'하나로 여럿을 되돌린다' 는 매력적인 발상이고, 그래서 더 엄격히 확인해야 한다

🤔 확인 문제

면역편집의 '평형' 단계가 중요한 이유는?

🤔 확인 문제

Shankaran 실험에서 면역결핍 마우스의 종양이 정상 마우스에 이식되면 거부된 이유는?

🤔 확인 문제

면역편집과 항생제 내성이 같은 구조라고 하는 이유는?