4강 / 20강

MHC-I 을 내린다 — B2M 과 HLA LOH

인식의 첫 단계를 끊는 가장 직접적인 방법

T세포는 MHC-I 에 얹힌 조각만 봅니다. 그러니 MHC-I 을 내리면 T세포는 아무것도 못 봅니다. 가장 직접적인 회피입니다.

내리는 방법이 여럿입니다.

방법	무엇이 망가지나	되돌릴 수 있나
`B2M` 변이	MHC-I 의 공통 부품. 하나가 망가지면 모든 HLA 가 표면에 못 올라간다	❌ 유전자가 망가졌다
HLA LOH	부모에게 받은 두 벌 중 한 벌을 통째로 잃는다	❌ 염색체가 없어졌다
`TAP1`/`TAP2` 결손	조각을 접시까지 나르는 통로	△ 발현 문제면 가능
`NLRC5` 침묵	MHC-I 전사의 주조절자 — 후성유전학적	⭕ 되돌릴 수 있다

그런데 대가가 있습니다

MHC-I 을 내리면 T세포는 피합니다. 그런데 NK세포가 걸립니다.

MHC-I 있음 → T세포에게 걸림 | MHC-I 없음 → NK세포에게 걸림

NK세포의 규칙은 T세포와 정반대입니다 — '정상 신호가 없으면 수상하다' (missing-self, /innate 2·3강). 그래서 완전히 내리는 것보다 일부만 내리는 것이 종양에게 유리합니다. 실제로 그렇게 관찰됩니다.

고등학생인식의 첫 단계를 끊는다

T세포가 암세포를 알아보려면 MHC class I 에 얹힌 조각 을 봐야 한다. 그 MHC 를 없애면 T세포는 눈이 먼다.

MHC-I 이 없어지는 방법

방법	내용	되돌릴 수 있나
B2M 변이 · 소실	MHC-I 의 필수 부품이 없어짐	불가 — 유전적
HLA LOH	한쪽 HLA 대립유전자를 통째로 잃음	불가
전사 억제	발현만 내려감	가능 — IFN-γ 로 되돌릴 수 있음
항원제시 기계 결함	TAP · 프로테아좀 부품	경우에 따라

되돌릴 수 있느냐가 치료를 정한다

전사 억제라면 IFN-γ 를 주거나 후성유전 약으로 되살릴 수 있다. 유전자가 없어졌으면 방법이 없다.

같은 'MHC 소실' 이라도 원인이 치료 가능성을 가른다

고등학생B2M 이 왜 그렇게 자주 망가지나

MHC class I 은 무거운 사슬 + β2-마이크로글로불린(B2M) 두 부분으로 되어 있다. B2M 이 없으면 무거운 사슬이 세포 표면에 못 올라간다.

암세포 입장에서 효율적인 표적이다

	HLA 유전자	B2M
유전자 수	HLA-A · B · C 각각 두 벌 = 여섯	하나 (두 벌)
다 없애려면	여섯 개를 다 망가뜨려야	둘만
결과	부분적 소실	MHC-I 전체 소실

병목을 치는 것이다. 여섯 개의 자물쇠 대신 공통 열쇠 하나를 부순다.

그런데 대가가 있다

MHC-I 이 아예 없는 세포는 NK세포의 표적 이 된다. NK 는 "MHC 가 없는 세포는 이상한 세포" 라고 판정한다(잃어버린 자기 가설).

그래서 암세포는 대개 완전히 없애기보다 낮추는 쪽을 택한다. T세포에게는 안 보이되 NK 를 자극하지 않을 만큼.

회피에도 최적점이 있다 — 한쪽을 피하면 다른 쪽에 걸린다

Python 브라우저에서 실행

# MHC-I 부품들이 세 군에서 어떻게 다른가
import esc

mhc = ["B2M", "HLA-A", "HLA-B", "HLA-C", "TAP1", "TAP2", "NLRC5"]
d = esc.labelled()
print(f"{'유전자':<9}" + "".join(f"{esc.GROUP[g]:>10}" for g in esc.GORDER))
for x in mhc:
    v = [d[d["군"] == g][x].mean() for g in esc.GORDER]
    print(f"{x:<9}" + "".join(f"{y:>10.2f}" for y in v))
print()
print("사막에서 전부 낮습니다. 그런데 이것을 '고장' 이라고 불러도 될까요.")
print("6강에서 이 물음을 정면으로 다룹니다.")

고등학생HLA LOH 라는 정교한 회피

사람은 HLA 를 아버지 것 한 벌, 어머니 것 한 벌 갖는다. 한쪽만 버리는 것이 HLA 이형접합성 소실(LOH)이다.

왜 한쪽만 버리나

결과	내용
T세포에게	그 HLA 로 제시되던 신생항원이 안 보임
NK세포에게	남은 한쪽이 있으니 "정상" 으로 보임

두 감시를 동시에 피한다. 아주 영리한 절충이다.

얼마나 흔한가

비소세포폐암에서 약 40% 에서 HLA LOH 가 발견된다는 보고가 있다. 드문 현상이 아니다.

그리고 이것은 신생항원 예측을 어렵게 만든다. 환자의 HLA 형으로 예측했는데 그 HLA 가 종양에서 사라졌다면, 예측된 신생항원이 실제로는 제시되지 않는다.

환자의 유전형과 종양의 유전형이 다르다 — 종양 쪽을 봐야 한다

고등학생논문은 이 갈래를 일부러 뺐다

이 강의가 다루는 논문은 MHC 소실 갈래를 다루지 않는다. 왜일까?

이유	내용
유전적 소실은 되돌릴 수 없다	전사 조절로 못 고침
논문의 주장은 상위 전사조절자	전사 수준의 회피를 겨냥함
범위를 좁히는 것이 정직하다	다룰 수 있는 것만 다룸

이것은 논문의 약점이 아니라 범위 설정이다

어떤 연구도 모든 것을 다루지 않는다. 중요한 것은 무엇을 뺐는지 밝히는 것 이다.

독자로서 우리가 할 일은 뺀 부분이 결론을 흔드는지 확인하는 것이다. "전사 조절로 회피를 되돌릴 수 있다" 는 주장은 유전적으로 소실된 종양에는 해당되지 않는다. 그 환자들은 이 접근의 대상이 아니다.

연구의 범위를 아는 것이 그 결론이 누구에게 적용되는지를 아는 것이다

🤔 확인 문제

B2M 변이가 한 개의 HLA 변이보다 종양에게 더 유리한 이유는?

해설 HLA-A 하나가 망가져도 B·C 와 나머지 대립유전자가 남습니다. B2M 은 병목이라 하나로 전부를 끊습니다. 그래서 항-PD1 획득저항에서 자주 발견됩니다.

🤔 확인 문제

MHC-I 을 완전히 내리지 않고 일부만 내리는 종양이 많은 이유는?

🤔 확인 문제

NLRC5 침묵이 다른 방법과 다른 점은?