8강 / 20강

표면의 방패들 — PD-L1 · CD47 · CD24 · CD38

논문 Fig. 6 「Ddx54 induces Cd38 and Cd47 expression」

MHC-I 을 켜고 있어도, T세포가 붙어도, 죽지 않을 수 있습니다. 표면에 방패를 다는 것입니다.

방패	누구를 막나	어떻게	약
`PD-L1` (`CD274`)	T세포	PD-1 에 붙어 신호를 끈다	펨브롤리주맙 등 — 승인
`CD47`	대식세포	SIRPα 에 붙어 '먹지 마'	임상 3상 (빈혈 부작용)
`CD24`	대식세포	Siglec-10 에 붙어 '먹지 마'	초기 임상
`CD38`	T세포 · NK	NAD⁺ 를 부수고 아데노신을 만든다	다라투무맙 (골수종에서 승인)
`IDO1`	T세포	트립토판을 없애 굶긴다	3상 실패
`NT5E` (CD73)	T세포	아데노신을 만든다	임상 중

논문이 짚은 두 개 — CD38 과 CD47

논문의 Fig. 6 이 이 강의와 가장 가까운 자리입니다. 주장은 이렇습니다.

DDX54 → Myc · JAK-STAT3 · NF-κB → CD47 과 CD38 발현 ↑

CD47 은 Myc·STAT3·NF-κB 가 인핸서에 붙어 켭니다. CD38 은 NF-κB 가 켭니다. DDX54 를 내리면 세 경로가 다 약해지고, 두 방패가 함께 내려간다는 것입니다.

CD38 이 하는 일 — 논문 고찰에서
CD38 은 세포 밖의 NAD⁺ 를 부수는 효소입니다. 부수면 ADP-리보스와 고리형 ADP-리보스가 생깁니다.

· NAD⁺ 가 없어지면 T세포가 증식도, 사이토카인 생산도, 살상도 못 합니다
· 생긴 대사물이 면역세포의 칼슘 신호를 흐트러뜨립니다
· 그 끝에 아데노신 이 생깁니다 — 강력한 면역억제 물질

즉 CD38 은 방패이면서 대사 무기입니다.

고등학생표면의 방패들

보이는 것을 막을 수 없다면, 보여도 공격받지 않는 방법이 있다. 표면에 "나를 죽이지 마" 신호를 다는 것이다.

방패	말리는 대상	보내는 신호
PD-L1	T세포	"멈춰라" — PD-1 을 통해
CD47	대식세포	"먹지 마라" — SIRPα 를 통해
CD24	대식세포	"먹지 마라" — Siglec-10 을 통해
CD38	여러	대사 억제 — 아데노신 생성

CD47 을 "먹지 마" 신호라 부르는 이유

정상 적혈구도 CD47 을 달고 다닌다. 이것이 없어지면 대식세포가 그 적혈구를 먹는다. 노화된 적혈구를 제거하는 정상 기전 이다.

암세포는 CD47 을 과도하게 달아서 그 기전을 무력화한다. 있던 안전장치를 훔쳐 쓰는 것 — 이 강의에서 반복되는 구조다.

암의 회피 전략은 대부분 정상 관용 기전의 남용이다

고등학생방패는 두 종류로 갈린다

	상시형	유도형
언제 켜지나	늘 켜져 있음	면역 공격을 받으면
조절	유전적 · 계통 특이적	IFN-γ 등 신호에 반응
예	CD47 · CD24	PD-L1 · IDO
뜻하는 것	기본 방어	싸움이 벌어지고 있다

유도형이 더 많은 것을 말해 준다

PD-L1 이 높다는 것은 IFN-γ 가 있었다 는 뜻이고, IFN-γ 가 있었다는 것은 T세포가 와서 싸웠다 는 뜻이다.

그래서 PD-L1 양성이 면역치료 반응과 (약하게나마) 연관된다. 방패 자체가 아니라 방패가 필요했던 상황 을 알려 주기 때문이다.

유도형 방패는 방어이면서 동시에 공격이 있었다는 기록이다

'차이' 는 염증 빼기 사막입니다. 양수면 염증 종양에서 더 높다는 뜻이에요.

Python 브라우저에서 실행

# 방패 유전자들이 사막과 염증에서 어떻게 다른가
import esc

d = esc.labelled()
print(f"{'유전자':<10}" + "".join(f"{esc.GROUP[g]:>10}" for g in esc.GORDER) + f"{'차이':>9}")
for x in esc.SHIELD:
    v = [d[d["군"] == g][x].mean() for g in esc.GORDER]
    print(f"{x:<10}" + "".join(f"{y:>10.2f}" for y in v) + f"{v[2]-v[0]:>9.2f}")
print()
print("대부분 염증에서 더 높습니다 - 방패인데 왜 그럴까요.")
print("9강이 그 답입니다.")

고등학생그러면 자료에서 갈라 볼 수 있다

상시형과 유도형은 IFN-γ 와의 상관 으로 갈린다.

방패	IFN-γ 와의 상관	분류
PD-L1	높을 것	유도형
CD47	낮을 것	상시형

이것이 9강의 실습이다

가설을 세우고, 자료로 확인한다. 그리고 결과가 깨끗하게 갈린다.

가설이 확인되는 실습은 시시해 보일 수 있다. 그런데 4강 /cytokine 에서 본 대로, 아는 것이 나와야 모르는 것도 믿을 수 있다.

분류가 자료에서 재현되면 그 분류가 실재한다는 증거가 된다

고등학생논문 Fig. 6 의 주장

이 강의가 다루는 논문은 DDX54 가 CD38 과 CD47 발현을 유도한다 고 주장한다.

이 주장이 왜 흥미로운가

CD38 과 CD47 은 상시형 방패다(위 표). 상시형이라면 면역 신호와 무관하게 켜져 있어야 한다. 그런데 논문은 DDX54 라는 상위 조절자가 그것을 켠다 고 말한다.

즉 "상시형처럼 보이지만 사실은 다른 상위 신호에 의해 조절된다" 는 주장이다. 맞다면 DDX54 하나를 막아 두 방패를 함께 내릴 수 있다. 16강의 "상위조절자" 발상이 이것이다.

이 강의는 이 주장을 검증한다

10강에서 마우스 자료로, 17강에서 사람 자료로. 그리고 사람 자료에서는 재현되지 않는다. 왜 그런지가 이 강의의 중요한 대목이다.

매력적인 주장일수록 다른 자료에서 확인해야 한다

🤔 확인 문제

암세포가 MHC-I 을 켠 채로 PD-L1 을 다는 것이 MHC-I 을 내리는 것보다 나을 수 있는 이유는?

🤔 확인 문제

CD38 이 '방패이면서 대사 무기' 인 이유는?

🤔 확인 문제

상시형 방패와 유도형 방패를 가르는 것이 치료에 중요한 이유는?