5강 / 20강

IFN-γ 회로를 끊는다 — JAK1/2 와 STAT1

면역치료 획득저항의 가장 유명한 기전

T세포가 표적을 알아보면 IFN-γ 를 뿜습니다. 이 신호가 암세포에 닿으면 여러 일이 일어납니다.

📢

MHC-I 을 더 올린다

더 잘 보이게 됩니다.
NLRC5 · TAP1 도 함께

📣

T세포를 더 부른다

CXCL9 · CXCL10 을 뿜습니다

🛑

그런데 PD-L1 도 올린다

방어 반응입니다.
9강에서 이 이중성을 다룹니다

💀

증식을 멈추고 죽이기도

직접적인 항종양 효과

신호가 전달되는 길은 짧습니다 — IFNGR1/2 → JAK1/JAK2 → STAT1 → IRF1. 이 사슬 어디를 끊어도 전부가 멈춥니다.

임상에서 실제로 관찰된 것 (Zaretsky 등, NEJM 2016)
항-PD1 에 처음에는 반응했다가 나중에 재발한 흑색종 환자들의 종양을 다시 시퀀싱했더니, JAK1 또는 JAK2 의 기능상실 변이가 새로 생겨 있었습니다.

치료가 만든 선택압 아래에서 회로를 끊은 클론이 골라진 것입니다. 2강에서 배운 면역편집이 치료 중에도 계속 일어납니다.

고등학생IFN-γ 회로를 끊는다

T세포가 암세포를 만나면 IFN-γ 를 낸다. 암세포가 그 신호를 받으면 여러 일이 일어난다.

IFN-γ 를 받으면	결과
MHC-I 발현 상승	더 잘 보이게 됨
항원제시 기계 상승	더 잘 보이게 됨
증식 억제 · 세포사	암에 불리
PD-L1 상승	암에 유리

이 회로에는 방향이 둘 다 있다

IFN-γ 는 암을 더 잘 보이게 만들면서 동시에 방패를 들게 한다. 그래서 암세포 입장에서 이 신호를 끊는 것이 늘 이득은 아니다.

9강에서 이 이중성을 다시 다룬다.

같은 신호가 양쪽으로 작용할 때, 어느 쪽이 큰지는 맥락이 정한다

고등학생JAK1/2 변이 — 획득저항의 가장 유명한 기전

면역관문 억제제에 반응했다가 재발한 환자의 종양을 다시 조사하면, JAK1 또는 JAK2 유전자의 기능상실 변이 가 발견되는 경우가 있다.

이것이 왜 결정적인 관찰인가

시점	종양
치료 전	JAK 정상 — IFN-γ 에 반응
치료 중	T세포가 IFN-γ 로 압박
재발 시	JAK 변이 클론이 자라 있음

치료가 만든 선택압 이 어떤 클론을 남길지 이론이 예측한 대로 관찰되었다. 2강의 면역편집이 치료 중에도 계속 일어난다는 증거다.

치료는 진화를 멈추지 않는다 — 진화의 방향을 바꿀 뿐이다

두 점수가 같은 방향으로 움직이면 회로가 실제로 돌고 있다는 뜻입니다.

Python 브라우저에서 실행

# IFN-γ 회로의 부품들
import esc

회로 = ["IFNGR1", "IFNGR2", "JAK1", "JAK2", "STAT1", "IRF1"]
반응 = ["CXCL9", "CXCL10", "CXCL11", "CD274", "HLA-A", "TAP1"]

print("회로 부품")
print(esc.by_group(회로).to_string())
print()
print("회로가 켜지면 나오는 것들")
print(esc.by_group(반응).to_string())

이 경고가 6강의 주제입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 회로와 그 결과가 정말 이어져 있나 - 상관을 본다
import numpy as np
import esc

d = esc.labelled()
회로 = esc.score(["JAK1", "JAK2", "STAT1", "IRF1"], d)
결과 = esc.score(["CXCL9", "CXCL10", "CXCL11"], d)
mhc = esc.score(["HLA-A", "HLA-B", "HLA-C", "B2M", "TAP1"], d)

print(f"회로 <-> 케모카인   r = {np.corrcoef(회로, 결과)[0,1]:.3f}")
print(f"회로 <-> MHC-I      r = {np.corrcoef(회로, mhc)[0,1]:.3f}")
print(f"회로 <-> IFNG 자체  r = {np.corrcoef(회로, d['IFNG'])[0,1]:.3f}")
print()
print("사슬이 이어져 있습니다. 다만 상관은 인과가 아닙니다 -")
print("셋 다 'T세포가 많다' 는 하나의 원인으로 함께 오를 수도 있어요.")

고등학생그런데 IFN-γ 를 끊으면 손해도 크다

암세포가 IFN-γ 신호를 끊으면 PD-L1 도 못 올린다. 방패를 잃는 것이다. 그런데도 끊는 쪽이 이득인가?

상황	어느 쪽이 이득인가
면역치료를 안 받는 중	PD-L1 이 유용 — 회로를 유지
항-PD1 치료 중	PD-L1 이 어차피 막힘 — 회로를 끊는 것이 이득

여기서 놀라운 논리가 나온다

치료가 회피 전략의 손익을 바꾼다. 치료 전에는 불리했던 변이가 치료 중에는 유리해진다.

항생제 내성과 같다. 내성 유전자는 대개 대사 비용 이 있어서 항생제가 없으면 오히려 불리하다. 항생제를 쓰는 순간 그 계산이 뒤집힌다.

약을 쓰면 그 약을 피하는 형질의 값어치가 올라간다 — 저항의 근본 구조

고등학생이 강의 자료에서 이것을 볼 수 있나

물음	이 자료로
JAK1/2 변이가 있나	변이 자료가 있으면 가능
IFN-γ 반응 유전자가 낮나	발현으로 가능
치료 후 생긴 변이인가	불가 — 치료 전 자료다
그 변이가 저항을 일으켰나	불가 — 인과를 못 봄

그래서 무엇을 하나

IFN-γ 반응 시그니처 를 만들어 그것이 낮은 종양을 찾는다. 그런 종양은 회로가 어떤 이유로든 약해져 있다.

원인이 JAK 변이인지, 전사 억제인지, 아니면 애초에 T세포가 없어서 IFN-γ 가 없는 것인지 는 구별할 수 없다. 마지막 가능성이 특히 중요하다 — 6강의 함정이 바로 그것이다.

낮은 값은 회로가 꺼진 것일 수도, 입력이 없었던 것일 수도 있다

🤔 확인 문제

JAK1 변이가 항-PD1 획득저항을 일으키는 경로로 알맞은 것은?

🤔 확인 문제

IFN-γ 신호가 강한 종양을 해석할 때 조심할 점은?

🤔 확인 문제

치료 중에 JAK1 변이 클론이 늘어나는 현상을 2강의 말로 하면?