6강 / 20강

V(D)J 조합 — 배선 유전자만으로 2,400만 가지

IGHV 125 × IGHD 38 × IGHJ 6 = 28,500 · 가벼운 사슬과 짝지으면 2,422만

항체는 몇 가지나 만들 수 있을까요? 먼저 부품 조합만 세어 봅시다.

무거운 사슬은 V·D·J 셋을 고릅니다. 가벼운 사슬은 V·J 둘. 그리고 무거운 사슬 하나와 가벼운 사슬 하나가 짝을 짓습니다.

고등학생잘라 붙여 만드는 다양성

사람 유전체에는 항체 유전자가 완성된 채로 들어 있지 않다. 대신 조각들의 목록 이 들어 있다. B세포가 태어날 때 이 목록에서 V 조각 하나, D 조각 하나, J 조각 하나를 골라 잘라 붙인다. 이것이 V(D)J 재조합이다.

자음·모음 비유

한글 낱자로 글자를 만드는 것과 비슷하다. 초성 19개, 중성 21개, 종성 28개를 조합하면 글자가 11,172개 나온다. 낱자는 68개뿐인데 글자는 만 개가 넘는다. 부품을 곱하면 결과는 폭발한다 는 것이 요점이다.

비유가 깨지는 곳

한글은 조합 규칙이 정확하다. ㄱ+ㅏ 는 언제나 "가" 다. V(D)J 는 그렇지 않다. 붙이는 자리에서 염기 몇 개가 깎여 나가거나 아무렇게나 끼워진다. 그래서 같은 V, 같은 D, 같은 J 를 골라도 결과가 다르다. 이 어긋남이 다양성의 진짜 주인공인데, 다음 강 CDR3 에서 다룬다.

부품은 수백 개, 조합은 수천만 개, 이음매의 어긋남까지 세면 그 위

2,400만 가지. 큰 수처럼 보이지만 — 충분하지 않습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 배선 유전자 조합만으로 몇 가지인가
import bc

n = bc.facts()["germline_n"]
c = bc.combinations()
print("배선 유전자 수 (IMGT, 사람, 기능성)")
for k in ["IGHV", "IGHD", "IGHJ", "IGKV", "IGKJ", "IGLV", "IGLJ"]:
    print(f"  {k:<6}{n[k]:>5}")
print()
print(f"무거운 사슬 {n['IGHV']} x {n['IGHD']} x {n['IGHJ']} = {c['무거운 사슬']:,}")
print(f"kappa      {n['IGKV']} x {n['IGKJ']} = {c['κ']:,}")
print(f"lambda     {n['IGLV']} x {n['IGLJ']} = {c['λ']:,}")
print()
print(f"짝짓기: {c['무거운 사슬']:,} x ({c['κ']:,} + {c['λ']:,}) = {c['짝']:,}")

고등학생직접 곱해 보는 수

사람 무거운 사슬 유전자 목록의 크기는 이렇다.

조각	기능하는 개수
IGHV	약 125
IGHD	약 38
IGHJ	6

곱하면 125 × 38 × 6 = 28,500. 무거운 사슬만으로 이만큼이다. 여기에 가벼운 사슬 조합(약 850 가지)을 곱하면 2,422만 가지가 나온다. 사람 몸의 B세포가 대략 100억 개니까, 이 정도 다양성은 충분히 채울 수 있는 규모다.

그런데 이 수는 아직 크게 모자란다

실제 항체 종류는 이보다 훨씬 많다 — 흔히 10¹¹ 이상으로 추정한다. 2,422만과 1,000억 사이의 차이는 전부 이음매 에서 나온다. 곱셈으로 세는 것은 다양성의 바닥일 뿐이다.

28,500 은 부품 곱셈, 실제 다양성은 이음매가 만든다

이음매가 다양성의 대부분을 만든다

V·D·J 를 이을 때 이음매에서 염기를 깎고 더합니다. 세 가지 방식으로요.

✂️

깎기

끝에서 0~5개쯤 잘라 낸다
잘린 자리가 매번 다르다

🔁

P 뉴클레오타이드

끝이 접혀 열릴 때
거울상 몇 글자가 생긴다

🎲

N 뉴클레오타이드

TdT 가 아무 염기나
몇 개 끼워 넣는다

무거운 사슬에는 이음매가 둘입니다 (V-D 와 D-J). 그래서 두 번 흔들려요. 가벼운 사슬은 하나뿐이고요. 이 차이가 7강에서 눈에 보입니다.

부품 2,400만 → 이음매를 넣으면 10¹¹. 세 자리 곱하기가 열 자리를 만듭니다.

Python 브라우저에서 실행

# 이음매 다양성을 배수로 넣어 본다
import bc

print(f"{'이음매 배수':>12}{'무거운 사슬':>16}{'짝 전체':>20}")
for j in [1, 10, 100, 1000, 3000]:
    c = bc.combinations(junction=j)
    print(f"{j:>12,}{c['무거운 사슬']:>16,}{c['짝']:>20,.0f}")
print()
print("이음매가 3,000배쯤 흔들리면 10^11 에 닿습니다.")
print("문헌이 말하는 사람의 이론적 항체 다양성이 대략 그 자리예요.")
print()
print("**부품 조합은 다양성의 작은 조각입니다. 이음매가 대부분을 만듭니다.**")

고등학생왜 IGHV3-23 이 어디서나 1위인가

실습에서 네 표본 모두 IGHV3-23 이 가장 많이 쓰였다. V 조각이 125개나 되는데 왜 특정 하나가 매번 이기나?

주사위가 균등하지 않다

재조합은 무작위지만 공정한 무작위가 아니다. 어떤 V 조각은 재조합 신호 서열이 좋아서 잘 잘리고, 잘려 나온 뒤에도 단백질이 잘 접히고, 그 세포가 발달 관문을 잘 통과한다. 세 단계가 다 유리한 조각이 결과적으로 흔해진다.

학교에서 반장 선거를 여러 반에서 동시에 치렀는데 매번 비슷한 성향의 학생이 뽑히는 것과 비슷하다. 투표는 무작위가 아니라 같은 기준이 반복 적용된 결과다.

그래서 자료를 볼 때

어떤 표본에서 IGHV3-23 이 많다는 것 자체는 아무 뜻도 없다. 원래 많다. 의미가 있으려면 기준선보다 얼마나 더 많은가 를 봐야 한다. "많다" 가 아니라 "기대보다 많다" 를 묻는 훈련은 /stat 과목에서 계속 나오는 사고방식이다.

1위 자체는 소식이 아니다. 기준선과의 차이가 소식이다

고르지 않습니다. 어떤 유전자는 10배 넘게 자주 쓰여요.

Python 브라우저에서 실행

# 실제 자료에서 V 유전자가 고르게 쓰이는지 본다
import bc

v = bc.v_usage("PBMC-A", "IGH", top=10)
print("PBMC-A 에서 많이 쓰인 IGHV 열 개 (%)")
for g, p in v.items():
    print(f"  {g:<14}{p:>6.2f}%  {'#'*int(p*3)}")
print()
n = bc.facts()["germline_n"]["IGHV"]
print(f"IGHV 는 {n}가지인데 균등하다면 하나에 {100/n:.2f}% 여야 합니다.")
print(f"1위는 그 {v.iloc[0]/(100/n):.1f}배입니다 - 전혀 균등하지 않아요.")

고등학생T세포의 재조합과 비교하면

T세포 수용체도 똑같은 V(D)J 기계를 쓴다. 효소도 같다(RAG1/RAG2). 그런데 결과는 다르게 쓰인다.

	B세포 (BCR)	T세포 (TCR)
재조합 기계	RAG1/2 — 같음	RAG1/2 — 같음
이후 추가 변이	있음 (체세포 과돌연변이)	없음
보는 대상	원래 모양 그대로	MHC 에 얹힌 조각
완성 뒤 변경	클래스 전환 가능	불가

가장 큰 차이는 둘째 줄이다. T세포는 태어날 때 받은 수용체를 평생 그대로 쓴다. B세포는 태어난 뒤에도 계속 고쳐 쓴다. 이 강의의 8~10강이 그 "고쳐 쓰기" 이야기다.

같은 기계로 시작해서, B세포만 그 뒤에 개조 공정을 하나 더 갖는다

🤔 확인 문제

배선 유전자 조합만으로 센 2,400만 가지가 부족한 이유는?

🤔 확인 문제

무거운 사슬이 가벼운 사슬보다 훨씬 다양한 이유 두 가지는?