18강 / 20강

치료용 항체 — IgG1 과 IgG4 를 왜 갈라 쓰나

항-PD1 은 IgG4 · 항-CTLA4 와 리툭시맙은 IgG1 · 이유가 정반대다

치료용 항체를 만들 때 결정할 것이 둘입니다.

① 무엇에 붙일까 (Fab) ② 붙은 다음 무엇을 시킬까 (Fc)

①은 표적을 정하는 문제라 널리 이야기됩니다. ②는 덜 이야기되는데, 같은 표적에도 정반대 답이 나올 수 있습니다.

고등학생항체가 약이 되기까지

지금 팔리는 약 가운데 매출 상위권 상당수가 항체다. 20세기 초 혈청 요법(회복기 환자의 피를 주사)에서 시작해서, 지금은 사람 몸에서 일어나는 일을 그대로 흉내 내 만든다.

세대	방식	문제
혈청	동물·사람 피 그대로	거부 반응, 규격 없음
생쥐 단클론	하이브리도마	사람 몸이 생쥐 항체를 공격
키메라 · 인간화	Fab 일부만 생쥐	많이 나아짐
완전 인간	파지 전시 · 형질전환 생쥐	현재 표준

이름 끝으로 알 수 있다

-omab(생쥐), -ximab(키메라), -zumab(인간화), -umab(완전 인간). 리툭시맙은 키메라, 펨브롤리주맙은 인간화, 이필리무맙은 완전 인간이다. 약 이름 한 글자가 제조 이력을 말한다.

항체 치료의 역사는 "얼마나 사람 것처럼 만드느냐" 의 역사다

실제 약들이 고른 자루

약	표적	아이소타입	왜 그것을 골랐나
리툭시맙	CD20 (B세포)	IgG1	그 B세포를 죽여야 한다 → ADCC·보체가 필요
트라스투주맙	HER2 (암세포)	IgG1	신호도 막고 NK 도 부른다
이필리무맙	CTLA-4 (Treg·T세포)	IgG1	종양 안 Treg 를 없애는 것이 효과의 일부
펨브롤리주맙 · 니볼루맙	PD-1 (T세포)	IgG4	그 T세포를 살려야 한다 → 죽이면 안 된다
아테졸리주맙	PD-L1	IgG1 (Fc 를 죽인 것)	IgG1 인데 ADCC 를 못 하게 돌연변이를 넣었다

항-PD1 이 IgG4 인 이유가 이 표의 핵심이다

PD-1 은 T세포 위에 있습니다. 우리가 깨우고 싶은 바로 그 T세포요.

여기에 IgG1 을 쓰면 어떻게 될까요? NK 가 CD16 으로 그 항체를 읽고 PD-1 을 단 T세포를 죽입니다. 브레이크를 풀려다 차를 부수는 겁니다.

그래서 IgG4 를 씁니다 — 보체를 거의 안 부르고 FcγR 결합이 약한 자루요. 붙어서 막기만 하고 아무도 부르지 않습니다.

이필리무맙은 정반대입니다. CTLA-4 는 종양 안 Treg 에 특히 많고, 그 Treg 를 없애는 것이 효과에 기여합니다. 그래서 IgG1 이에요.

같은 '관문 억제제' 인데 Fc 전략이 반대입니다. 「면역관문과 면역치료 첫걸음」 7강이 이 이야기를 더 깊이 다룹니다.

고등학생클래스 선택이 약의 성격을 정한다

12강에서 본 표를 다시 본다. 이번에는 이유까지 붙여서.

약	표적	클래스	왜 그 클래스인가
리툭시맙	CD20 (B세포)	IgG1	표적 세포를 죽여야 함
펨브롤리주맙	PD-1 (T세포)	IgG4	표적 세포를 살려야 함
이필리무맙	CTLA-4	IgG1	조절 T세포 제거 효과까지 노림

두 번째 줄이 핵심이다

항-PD1 은 T세포의 브레이크를 푸는 약이다. 그런데 PD-1 은 우리가 풀어 주고 싶은 바로 그 T세포 위에 있다. IgG1 으로 만들면 Fc 가 대식세포를 불러 그 T세포를 잡아먹게 한다. 치료하려는 세포를 죽이는 것이다.

그래서 IgG4 를 쓴다. IgG4 는 Fc 수용체와 약하게 붙고 보체도 잘 안 부른다. 붙기만 하고 아무도 안 부르는 클래스 다. 이 강의 2강의 "날과 손잡이" 가 여기서 완결된다.

같은 Fab, 다른 Fc — 하나는 죽이는 약, 하나는 살리는 약

우리 자료에 IgG4 는 <b>단 하나</b>. 그런데 그 자루가 약을 바꿨습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 우리 자료에 IgG4 가 몇 개나 있나
import bc

print("네 표본 전체에서 아이소타입 개수")
v = bc.heavy()["아이소타입"].value_counts()
for k, n in v.items():
    print(f"  {k:<8}{n:>6,}")
print()
g4 = int(v.get("IGHG4", 0))
print(f"IgG4 는 {g4}개뿐입니다 - 전체의 {100*g4/v.sum():.3f}%")
print()
print("사람 몸에서 IgG4 는 원래 가장 드문 IgG 아형입니다.")
print("그런데 치료용 항체에서는 가장 중요한 자루 가운데 하나예요.")
print("**몸에서 드문 것과 약으로 유용한 것은 다른 문제입니다.**")

고등학생항체를 개조하는 여러 방법

천연 항체 모양 그대로만 쓰지 않는다. 필요에 맞춰 뜯어고친다.

형태	어떻게	노리는 것
이중특이 항체	두 팔이 서로 다른 것을 잡음	T세포와 암세포를 물리적으로 이어 붙임
항체-약물 결합체 (ADC)	항체에 독성 약물을 매달음	암세포에만 배달
Fc 강화	당사슬 조작 · 아미노산 변형	15강 F/F 환자에서도 듣게
Fc 무력화 (LALA)	Fc 결합 자리 변이	차단만 하고 죽이지 않게
단편 (scFv, Fab)	Fc 를 아예 뗌	조직 침투 · 짧은 반감기

CAR-T 는 이 목록의 연장선이다

CAR-T 의 CAR 은 항체의 Fab 부분을 T세포 신호 장치에 붙인 것 이다. B세포의 인식 능력(원래 모양을 그대로 봄, 1강)과 T세포의 살상 능력을 억지로 합친 인공 수용체다. 자연에 없는 조합인데, 두 세포의 장점만 취한 설계다.

항체는 부품이 되었다 — 잡는 부분과 부리는 부분을 따로 조립한다

인간화 — 남의 항체를 내 것처럼

처음 치료용 항체는 생쥐에서 만들었습니다. 사람 몸이 그것을 남으로 알아보고 항체에 대한 항체를 만들어 버렸어요 (HAMA). 약효가 사라집니다.

세대	사람 서열 비율	이름 끝	예
생쥐	0%	-omab	초기 실패작들
키메라	65% — C 부분만 사람	-ximab	리툭시맙
인간화	95% — CDR 만 생쥐	-zumab	트라스투주맙 · 펨브롤리주맙
완전 사람	100%	-umab	이필리무맙 · 니볼루맙

이름 끝 두 글자가 출신을 말해 줍니다. 논문이나 처방을 볼 때 바로 읽히는 정보예요.

고등학생치료 항체가 만들어 내는 새 문제

잘 듣는 약에도 그림자가 있다.

항약물 항체 (ADA)

완전 인간 항체라도 사람 몸이 그것을 낯설게 볼 수 있다. 그 CDR3 는 세상 어디에도 없던 서열이니까(7강). 환자가 그 약에 대한 항체를 만들면 약효가 떨어진다. 면역계를 쓰는 약이 면역계의 표적이 되는 역설이다.

면역 관련 부작용

면역관문 억제제는 브레이크를 푼다. 브레이크는 암에 대해서만 걸려 있던 것이 아니다. 자기 몸에 대해서도 걸려 있었다. 그래서 대장염·갑상샘염·간염 같은 자가면역성 부작용이 따라온다. 이 이야기는 /checkpoint 과목에서 깊이 다룬다.

면역계를 조작하는 약은 조작한 만큼의 대가를 청구한다

🤔 확인 문제

항-PD1 항체가 IgG4 를 쓰는 이유는?

🤔 확인 문제

이름이 -zumab 으로 끝나는 항체는?