7강 / 20강

CDR3 — 다양성이 한자리에 모인다

우리 자료의 무거운 사슬 CDR3 중앙값 18 아미노산 · 아이소타입마다 다르다

항체가 항원에 닿는 자리는 고리 여섯 개입니다. 무거운 사슬에서 셋, 가벼운 사슬에서 셋. 이 고리를 CDR 이라고 부릅니다 (complementarity-determining region — 상보성 결정 부위).

그런데 여섯이 똑같이 다양하지 않습니다.

고리	어디서 오나	다양성
CDR1 · CDR2	V 유전자 안에 이미 적혀 있다	V 를 고르면 정해진다 — 125가지
CDR3	V·D·J 의 이음매에 걸쳐 있다	깎기·P·N 이 전부 여기 모인다

곧 — CDR3 하나가 다양성의 대부분입니다. 그리고 이 자리는 항원 결합 자리의 한가운데에 있습니다. 우연이 아니에요.

고등학생항체가 실제로 닿는 자리

항체를 손이라고 하면, 손 전체가 물건에 닿지는 않는다. 닿는 곳은 손가락 끝이다. 항체에서 그 손가락 끝에 해당하는 것이 상보성 결정 부위(CDR) 다. 무거운 사슬과 가벼운 사슬에 각각 세 개씩, 모두 여섯 개가 있다.

그중에서도 CDR3 가 특별한 이유

CDR1 과 CDR2 는 V 조각 안에 이미 적혀 있다. V 조각을 고르면 따라온다. 그런데 CDR3 는 V 와 D 와 J 가 붙는 바로 그 이음매 에 걸쳐 있다. 앞 강에서 본, 염기가 깎이고 끼워지는 그 자리다. 그래서 CDR3 는 세포마다 다르다.

부위	어디서 오나	다양한가
CDR1, CDR2	V 조각에 내장	V 종류 수만큼
CDR3	V-D-J 이음매	거의 무한

CDR3 는 항체의 지문이다 — 세포를 식별하는 데 쓸 수 있다

종 모양입니다. 아주 짧은 것도 아주 긴 것도 드뭅니다.

Python 브라우저에서 실행

# CDR3 길이 분포를 본다
import bc
import matplotlib.pyplot as plt

L = bc.cdr3_len("PBMC-A", "IGH")
print(f"PBMC-A 무거운 사슬 CDR3 {len(L):,}개")
print(f"  중앙값 {L.median():.0f}  평균 {L.mean():.1f}  최소 {L.min()}  최대 {L.max()}")
print()
plt.figure(figsize=(7, 3.6))
plt.hist(L, bins=range(int(L.min()), int(L.max()) + 2), color="#7c5cff", edgecolor="white")
plt.axvline(L.median(), color="#ff5c7c", lw=2)
plt.xlabel("CDR3 길이 (아미노산)")
plt.ylabel("사슬 수")
plt.title("PBMC-A · IGH CDR3 길이")
plt.show()

고등학생길이를 왜 세는가

CDR3 서열을 전부 비교하는 것은 무겁다. 그런데 길이 하나만 세도 꽤 많은 것이 보인다. 길이는 이음매에서 얼마나 깎이고 얼마나 끼워졌는지의 흔적이기 때문이다.

이 강의 실습에서 무거운 사슬 CDR3 중앙값은 18 아미노산 이다. 가벼운 사슬은 이보다 짧고 폭도 좁다. 가벼운 사슬에는 D 조각이 없어서 이음매가 하나뿐이기 때문이다(2강에서 본 그대로).

길이 분포의 모양을 읽는 법

분포 모양	읽는 법
매끈한 종 모양	다양한 세포가 골고루 — 정상
특정 길이에 뾰족한 봉우리	한 클론이 크게 늘어났을 가능성
봉우리가 둘	서로 다른 두 집단이 섞임

서열을 다 안 봐도, 길이 히스토그램 하나로 클론 팽창의 냄새를 맡는다

가벼운 사슬 CDR3 는 짧고 덜 흩어집니다. 흔들 자리가 하나뿐이니까요.

Python 브라우저에서 실행

# 무거운 사슬과 가벼운 사슬의 CDR3 를 견준다
import bc

for ch in ["IGH", "IGK", "IGL"]:
    L = bc.cdr3_len("PBMC-A", ch)
    print(f"{ch}  n={len(L):>5,}  중앙값 {L.median():>4.0f}  "
          f"평균 {L.mean():>5.1f}  표준편차 {L.std():>4.1f}")
print()
print("무거운 사슬이 길고 넓게 퍼져 있습니다.")
print("D 유전자가 하나 더 들어가고 이음매가 둘이니 - 6강의 결론과 맞아요.")

고등학생긴 CDR3 와 짧은 CDR3 의 쓸모가 다르다

CDR3 가 길면 손가락이 길어진다. 긴 손가락은 깊은 홈 에 들어갈 수 있다. HIV 껍질 단백질의 깊이 파묻힌 자리를 겨냥하는 광범위 중화 항체들이 유난히 긴 CDR3 를 갖는 것이 그 예다.

짧은 CDR3 는 반대다. 평평한 면에 넓게 닿는다. 단백질 표면의 편평한 부분이나 다당류를 잡는 데 유리하다.

비유가 깨지는 곳

"길수록 좋다" 로 읽으면 안 된다. 긴 CDR3 는 말썽도 잘 부린다. 길고 유연한 고리는 엉뚱한 것에도 잘 붙어서 자가반응성이 높아진다. 그래서 발달 과정에서 긴 CDR3 를 가진 세포는 걸러지는 비율이 높다. 살아남아 성숙한 B세포의 CDR3 는 미성숙 단계보다 평균적으로 짧다.

길이는 선택이 아니라 절충 — 잡는 힘과 잘못 잡을 위험이 함께 늘어난다

네 표본 모두 중앙값 18. 흑색종 환자도 같습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 표본이 달라도 같은 분포인가
import bc
import matplotlib.pyplot as plt

plt.figure(figsize=(7, 4))
for s, c in zip(bc.SAMPLES, ["#7c5cff", "#25b18e", "#e0a020", "#ff5c7c"]):
    L = bc.cdr3_len(s, "IGH")
    v = L.value_counts(normalize=True).sort_index()
    plt.plot(v.index, 100 * v.values, marker="o", ms=3, color=c,
             label=f"{s} (중앙값 {L.median():.0f}, n={len(L)})")
plt.xlabel("CDR3 길이 (아미노산)")
plt.ylabel("비율 %")
plt.title("네 표본의 IGH CDR3 길이 분포")
plt.legend(fontsize=8)
plt.xlim(0, 40)
plt.show()

고등학생CDR3 로 클론을 정의한다

같은 조상 B세포에서 나온 후손들을 클론 이라 부른다. 클론을 어떻게 알아보나? 같은 V, 같은 J 를 쓰면서 CDR3 가 거의 같으면 한 클론으로 본다.

왜 "거의" 인가

클론 안에서도 CDR3 서열이 조금씩 다르다. 배중심에서 돌연변이가 쌓이기 때문이다(10강). 그래서 T세포처럼 "완전히 같은 CDR3" 로 자를 수 없다. 보통 90% 이상 같으면 한 클론 같은 문턱을 쓴다.

	T세포 클론	B세포 클론
정의	CDR3 완전 일치	CDR3 유사 + 같은 V/J
이유	변이가 없음	변이가 쌓임
결과	세기 쉬움	문턱을 정해야 함

문턱을 정해야 한다는 것은, 답이 문턱에 따라 달라진다 는 뜻이다. 논문에서 클론 개수를 볼 때 어떤 문턱을 썼는지 확인하는 습관이 필요하다. 같은 자료로도 클론 수가 두 배 차이 날 수 있다.

B세포 클론은 "세는" 것이 아니라 "정의하고 나서 세는" 것이다

🤔 확인 문제

CDR3 가 CDR1·CDR2 보다 훨씬 다양한 이유는?

🤔 확인 문제

B세포 CDR3 가 T세포보다 긴 이유로 설명된 것은?