5강 / 20강

대립유전자 배제 — 세포 하나에 수용체 한 가지

우리 자료에서 무거운 사슬이 하나뿐인 세포 95.1%

사람은 염색체를 두 벌 가집니다. 그러니 무거운 사슬 유전자 자리도 두 개예요 — 아버지 쪽 14번, 어머니 쪽 14번.

둘 다 재조합하면 B세포 하나가 수용체 두 가지를 가지게 됩니다. 그런데 실제로는 그러지 않습니다. 한쪽만 쓰고 다른 쪽은 잠급니다.

이것을 대립유전자 배제(allelic exclusion) 라고 합니다.

고등학생한 세포가 한 가지 항체만 만드는 이유

사람은 아버지에게서 한 벌, 어머니에게서 한 벌, 유전자를 두 벌 받는다. 눈 색깔도 혈액형도 두 벌 중 하나가 이기거나 섞여서 결정된다. 그런데 항체 유전자만은 사정이 다르다. B세포 하나는 두 벌 중 딱 한 벌만 쓰고, 나머지 한 벌은 자물쇠를 채워 버린다. 이것을 대립유전자 배제라고 부른다.

왜 굳이 한 벌을 버리나

공장에 설계도가 두 장 있다고 하자. 두 장을 다 쓰면 제품이 두 종류 나온다. 그러면 "이 공장은 무엇을 만드는 공장인가" 라는 물음에 답할 수 없다. 면역계는 이 물음에 답할 수 있어야 한다. 어떤 B세포가 결핵균을 잘 잡는다는 것을 알아내면 그 세포만 골라 늘리면 되기 때문이다. 그런데 그 세포가 결핵균용 항체와 엉뚱한 항체를 동시에 만들고 있다면, 늘리는 순간 쓸모없는 항체도 같이 늘어난다.

비유가 깨지는 곳

공장 비유는 "설계도를 고른다" 는 인상을 준다. 실제로는 고르는 것이 아니라 먼저 성공한 쪽이 나머지를 잠근다. 첫 번째 벌을 잘라 붙여 보고, 말이 되는 단백질이 나오면 그 순간 신호가 나가서 두 번째 벌의 재조합이 멈춘다. 말이 안 되면 두 번째 벌을 시도한다. 그것마저 실패하면 그 세포는 죽는다. 선택이 아니라 선착순 이다.

한 세포 = 한 항체. 이 원칙이 있어야 "이 세포를 늘려라" 가 말이 된다

고등학생그래서 자료에서 무엇을 세는가

이 원칙이 참이라면, 자료에서 한 세포의 무거운 사슬을 세었을 때 대부분 1개 여야 한다. 2개가 나오는 세포는 원칙의 예외이거나, 애초에 한 세포가 아니었거나 둘 중 하나다.

세포당 무거운 사슬 수	뜻
1개	정상 — 배제가 작동했다
2개	이중체(두 세포가 한 방울에 들어감) 또는 진짜 예외
0개	B세포가 아니거나, 읽히지 않았다

이 강의 실습에서 나오는 값은 95.1% 다. 스무 세포 중 열아홉이 무거운 사슬 하나. 남은 5% 가 무엇인지가 다음 물음이 되는데, 그 답의 상당 부분은 실험 기술 탓이다. 그 이야기는 17강 이중체에서 제대로 한다.

95.1% 는 "생물학이 대체로 지켜진다" 와 "기술에 잡음이 있다" 를 동시에 말한다

95% 안팎입니다. 완벽하지는 않아요 — 그 5%가 17강의 주제입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 세포 하나에 무거운 사슬이 몇 개인가 - 세 표본에서
import bc

for s in ["PBMC-A", "PBMC-B", "MEL"]:
    n = bc.chains_per_cell(s, "IGH")
    tot = n.sum()
    one = n.get(1, 0)
    print(f"{s}  세포 {tot:,}개")
    for k, v in n.items():
        print(f"    IGH {k}개 : {v:>5,}  ({100*v/tot:>5.1f}%)")
    print(f"    -> 규칙이 지켜진 세포 {100*one/tot:.1f}%")
    print()

κ 실패 → λ 전환은 두 번 시도한다는 뜻입니다. 그래서 배제가 덜 깔끔합니다.

Python 브라우저에서 실행

# 가벼운 사슬도 마찬가지인가 - kappa 와 lambda 를 둘 다 가진 세포
import bc

print(f"{'표본':<10}{'세포':>8}{'k와 l 둘 다':>12}{'비율':>8}")
for s in bc.SAMPLES:
    o = bc.facts()["per_sample"][s]
    both = o["both_kl"]
    cells = o["n_cell"]
    print(f"{s:<10}{cells:>8,}{both:>12,}{100*both/cells:>7.1f}%")
print()
print("가벼운 사슬 쪽 규칙은 조금 더 헐겁습니다.")
print("kappa 가 실패해서 lambda 로 넘어가는 과정에서 흔적이 남기 때문이에요.")

고등학생가벼운 사슬은 사정이 조금 다르다

무거운 사슬은 유전자 벌이 두 개뿐이지만, 가벼운 사슬은 κ 두 벌 + λ 두 벌 = 네 벌 이다. 시도할 기회가 두 배다. 그래서 가벼운 사슬에서는 세포당 두 개가 잡히는 비율이 무거운 사슬보다 조금 높게 나온다.

비유하자면 이렇다. 무거운 사슬 재조합은 시험을 두 번 볼 수 있는 시험이고, 가벼운 사슬은 네 번 볼 수 있는 시험이다. 네 번 볼 수 있으면 "합격했는데 다음 회차 원서도 이미 냈더라" 같은 일이 조금 더 자주 생긴다.

여기서 조심할 것

가벼운 사슬 두 개가 잡혔다고 그 세포가 항체 두 종류를 만드는 것은 아니다. 유전자가 읽힌 것 과 단백질이 표면에 나온 것 은 다른 층이다. 우리가 보는 자료는 앞의 것이다. 이 구분은 이 강의 내내 중요하다.

RNA 가 두 줄 있다 ≠ 항체가 두 종류다

어떻게 잠그나 — 되먹임

대립유전자 배제에는 감독관이 없습니다. 되먹임으로 저절로 됩니다.

단계	무슨 일	결과
1	첫 번째 자리에서 D-J 를 붙이고 V 를 붙인다	—
2	틀이 맞으면(3의 배수) 단백질이 만들어진다	성공
3	그 단백질이 막에 꽂혀 신호를 보낸다	RAG 를 끈다
4	RAG 가 꺼졌으니 두 번째 자리는 손도 못 댄다	잠김
2'	틀이 어긋나면 단백질이 없다	실패
3'	신호가 없으니 RAG 가 계속 켜져 있다	두 번째 자리를 시도

곧 — 성공하면 스스로 멈추는 장치입니다. 그리고 이 장치가 4강의 κ→λ 순서도 설명합니다. 같은 되먹임이거든요.

이 계산이 왜 골수가 그렇게 많은 세포를 낭비하는지 설명합니다.

Python 브라우저에서 실행

# 틀이 맞을 확률은 3분의 1 - 그러면 성공률은 얼마인가
print("V-D-J 이음매에 염기가 무작위로 들어가면 틀이 맞을 확률은 1/3")
print()
p = 1/3
자리 = 2
print(f"{'시도':<8}{'그 시도에서 성공':>14}{'누적 성공':>12}")
누적 = 0.0
for i in range(1, 자리 + 1):
    이번 = (1 - 누적) * p if i == 1 else (1 - p) ** (i - 1) * p
    누적 += 이번
    print(f"{i}번째 자리{'':<2}{100*이번:>13.1f}%{100*누적:>11.1f}%")
print()
print(f"두 자리를 다 써도 성공률은 {100*누적:.1f}% 뿐입니다.")
print("나머지는 무거운 사슬을 못 만들어 - 죽습니다.")
print("골수에서 만들어진 B세포의 상당수가 태어나자마자 사라지는 이유예요.")

고등학생배제가 무너지면 무슨 일이 나나

대립유전자 배제가 흐트러진 B세포는 항체를 두 종류 만든다. 그중 하나가 자기 몸을 겨냥하는 것이면, 나머지 하나가 아무리 멀쩡해도 그 세포는 자가면역의 씨앗이 된다. 실제로 자가면역 질환 환자에서 이런 이중발현 B세포가 정상인보다 많이 발견된다는 보고가 있다.

면역계 전체를 관통하는 설계 원칙

"한 세포 = 한 수용체" 는 B세포만의 규칙이 아니다. T세포도 같은 원칙을 따르고, /tcell 과목에서 같은 계산을 한다. 면역계는 세포를 단위로 골라내고 늘리는 방식 으로 작동하기 때문에, 세포가 한 가지 일만 해야 그 방식이 성립한다.

세포	수용체	배제되나
B세포	BCR / 항체	예
T세포	TCR	예 (α 사슬은 자주 새어 나옴)
NK세포	여러 수용체 조합	아니오 — 애초에 다르게 설계됨

"하나만 만들어라" 는 제약이 오히려 골라 늘리는 힘을 만든다

🤔 확인 문제

대립유전자 배제가 필요한 이유로 설명된 것은?

🤔 확인 문제

배제를 성립시키는 장치는?