Lesson 11 of 20

패널의 분모도 되찾는다 — 1.16 Mb

MSK-IMPACT 1,617 표본에서 변이개수 ÷ TMB

패널로 잰 TMB 도 나눗셈입니다. 그럼 패널의 분모는 얼마일까요. '468개 유전자를 다 합친 길이' 인데, 그 값 역시 보고서 어디에도 적혀 있지 않습니다.

3강에서 한 것을 그대로 합니다. 면역치료 코호트 1,661명에는 변이 개수와 TMB 가 함께 있습니다.

High school패널의 분모도 되찾는다

3강에서 전엑솜 분모를 역산했다. 패널도 같은 방법 으로 할 수 있다.

분모(Mb) = 변이 개수 ÷ TMB

자료	표본 수
MSK-IMPACT 면역치료 코호트	1,617

결과는 약 1.16 Mb 로 모인다.

같은 방법이 다른 자료에도 통한다 — 그것이 방법을 배우는 이유다

341 → 0.90 Mb, 410 → 1.02 Mb, 468 → 1.16 Mb. 유전자가 늘어난 만큼 분모도 늘었습니다.

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import tmb

k = tmb.msk()
k = k[(k["tmb"] > 0) & (k["mut_count"] > 0)].copy()
k["mb"] = k["mut_count"] / k["tmb"]

for name, g in k.groupby("panel"):
    print(f"{name:<12} 표본 {len(g):>4}개 · 되찾은 분모 중앙값 {g['mb'].median():>7.4f} Mb "
          f"(최소 {g['mb'].min():.3f} · 최대 {g['mb'].max():.3f})")

High school1.16 Mb 라는 값

범위	크기	비율
유전체	3,000 Mb	100%
엑솜	30 Mb	1%
MSK-IMPACT 468	1.16 Mb	0.04%

유전체의 0.04% 로 전체를 추정한다

2,500분의 1 표본으로 전체 밀도를 추정하는 셈이다.

표본이 작으면 흔들린다

TMB 가 낮은 종양에서는 특히 그렇다.

실제 TMB	1.16 Mb 에서 기대 변이 수	흔들림
1	1.2개	매우 큼
10	12개	큼
50	58개	중간

작은 표본에서 잰 밀도는 낮은 값에서 특히 불안정하다

유전자 수와 분모를 나란히 놓으면 규칙이 보입니다.

패널	유전자	분모 (Mb)	유전자당 코딩 길이
IMPACT341	341	0.9016	2.6 kb
IMPACT410	410	1.0217	2.5 kb
IMPACT468	469	1.1565	2.5 kb

유전자 하나당 2.5 kb 안팎으로 일정합니다. 사람 유전자의 평균 코딩 길이가 그쯤입니다. 되찾은 값이 생물학적으로 말이 되는지 확인하는 것 — 되찾기의 마지막 단계입니다.

High school푸아송으로 흔들림 계산하기

변이 검출은 세는 과정 이니 푸아송 분포를 따른다.

표준편차 = √(기대 개수)

기대 개수	표준편차	상대 오차
1.2	1.1	92%
12	3.5	29%
58	7.6	13%

첫 줄이 심각하다

TMB 1 인 종양을 재면 ±92% 로 흔들린다. 0 이 나올 수도 2 가 나올 수도 있다.

그런데 문턱 근처는 어떤가

TMB 10 근처면 ±29% 다. 실제 10 인 종양이 7~13 사이로 나온다.

즉 문턱 10 을 넘느냐가 우연에 좌우된다.

√n 계산 하나로 이 지표의 정밀도 한계를 알 수 있다

패널 유전자가 평균보다 조금 깁니다 — 큰 유전자가 골라져 있다는 뜻입니다.

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import tmb

# 되찾은 분모가 말이 되는지 — 유전자 하나당 길이로 되돌려 본다
for name in ["IMPACT341", "IMPACT410", "IMPACT468"]:
    genes = len(tmb.panels()[name])
    mb = tmb.PANEL_MB[name]
    print(f"{name:<12} 유전자 {genes:>4}개 · 분모 {mb:.4f} Mb · 유전자당 {mb * 1e6 / genes:>6.0f} bp")
print()
print("전엑솜과 견주면")
print(f"{'전엑솜':<12} 유전자 2만개 · 분모 30 Mb · 유전자당 {30e6 / 20000:>6.0f} bp")

패널 TMB 가 전엑솜보다 10% 쯤 높게 나옵니다. 이 차이가 12강의 주제입니다.

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import tmb

# 같은 39 표본을 전엑솜으로, 그리고 468 패널로 재 본다
print(f"{'표본':<18} {'전엑솜':>8} {'패널468':>9}")
for s in tmb.samples()[:8]:
    print(f"{s:<18} {tmb.compute(s):>8.2f} {tmb.panel_tmb(s, 'IMPACT468'):>9.2f}")
print()
print("패널 값이 대체로 큽니다 — 변이가 잦은 유전자만 골라 봤으니까요.")

High school그래서 패널 TMB 를 어떻게 볼까

권장	내용
신뢰구간을 함께	푸아송 구간
낮은 값은 특히 주의	상대 오차가 큼
문턱 근처는 재검사 고려	—
연속 값으로 해석	이분화의 불안정성 회피

실제로는 잘 안 한다

검사 보고서에 "TMB 9.5" 라고만 적히고 신뢰구간은 없다.

그러면 임상의는 그것을 정확한 값 으로 받아들인다.

불확실성을 보고하지 않으면 사용자는 정확하다고 가정한다

🤔 Check yourself

패널의 분모를 자료에서 되찾은 뒤 '유전자당 2.5 kb' 를 확인한 까닭은?

🤔 Check yourself

IMPACT505 의 분모를 이 강의에서 비워 둔 까닭은?