14강 / 20강

TMB 뒤에 숨은 다른 얼굴 — 현미부수체 불안정

MSI-High 296 표본의 TMB 중앙값 30.4 대 나머지 1.87

TMB 가 극단적으로 높은 종양에는 대개 이유가 하나 있습니다. 틀린 염기를 고치는 장치(불일치 수선, MMR)가 망가진 것입니다. 그러면 짧은 반복 서열에서 길이가 제멋대로 늘고 줄어드는데, 이것을 현미부수체 불안정(MSI) 이라고 부릅니다.

MSI 는 TMB 보다 먼저, 2017년에 조직 불문 승인을 받았습니다. 두 표지가 얼마나 겹치는지 봅니다.

고등학생TMB 뒤에 숨은 다른 얼굴

MSI-High 는 DNA 짝맞춤 수선(MMR)이 망가진 상태다. 그러면 변이가 폭발적으로 쌓인다.

집단	표본 수	중앙 TMB
MSI-High	296	30.4
나머지	—	1.87

16배 차이다.

TMB 가 높은 집단의 상당 부분이 사실은 MSI-High 다

MSI-High 는 3%뿐인데 TMB 중앙값이 16배입니다.

Python 브라우저에서 실행

import tmb

p = tmb.pancan()
p = p[p["msi"].notna()]

hi = p[p["msi"] >= 10]           # MSI 점수 10 이상을 MSI-High 로 본다
lo = p[p["msi"] < 10]

print("자료가 있는 표본", len(p), "개")
print("MSI-High", len(hi), "개 =", round(100 * len(hi) / len(p), 1), "%")
print()
print("TMB 중앙값 — MSI-High", round(hi["tmb"].median(), 2), "· 나머지", round(lo["tmb"].median(), 2))
print("배수", round(hi["tmb"].median() / lo["tmb"].median(), 1), "배")

MSI-High 는 거의 전부 TMB-High 입니다. 그런데 TMB-High 의 4분의 1만 MSI-High 입니다 — 화살표가 한쪽으로만 갑니다.

Python 브라우저에서 실행

import tmb

p = tmb.pancan()
p = p[p["msi"].notna()]
hi = p["msi"] >= 10
tmbh = p["tmb"] >= 10

print("MSI-High 인 사람 중 TMB 10 이상:", round(100 * tmbh[hi].mean(), 1), "%")
print("TMB 10 이상인 사람 중 MSI-High :", round(100 * hi[tmbh].mean(), 1), "%")
print()
print("MSI-High 가 많은 암종")
print(p[hi]["type"].value_counts().head(5).to_string())

고등학생MSI 가 무엇인가

미세부수체(microsatellite)는 짧은 서열이 반복되는 구간이다 — AAAAAA 나 CACACACA 같은.

복제할 때 실수가 나기 쉽다

중합효소가 반복 구간에서 미끄러진다. 그러면 반복 횟수가 달라진다.

보통은 MMR 이 고친다. MMR 이 망가지면 안 고쳐지고 쌓인다.

MMR 유전자	—
MLH1 · MSH2 · MSH6 · PMS2	이들이 망가지면 MSI-High

MSI 는 변이의 결과가 아니라 변이를 만드는 기전의 이름이다

🧷

MSI-High → TMB-High

거의 언제나. 수선이 멈추면 변이가 쌓인다

↩️

TMB-High → MSI-High

넷 중 하나뿐. 담배·자외선으로도 TMB 는 올라간다

❓

그래서 물음

TMB 가 듣는 이유가 MSI 를 대신 가리켜서인가, 아니면 TMB 자체인가

고등학생TMB 와 MSI 중 어느 것이 진짜 지표인가

가능성	내용
TMB 가 진짜	MSI 는 TMB 를 높이는 한 원인일 뿐
MSI 가 진짜	TMB 는 MSI 를 반영하는 대리 지표
둘 다 부분적	서로 다른 정보를 담음

MSI 가 특별한 이유

MSI-High 종양의 변이는 프레임시프트가 많다(4강). 프레임시프트는 신생항원을 훨씬 잘 만든다.

즉 MSI-High 는 변이가 많을 뿐 아니라 질도 다르다.

실제로 MSI-H 가 먼저 승인되었다

2017년 MSI-H 조직 불문 승인, 2020년 TMB-H 조직 불문 승인.

MSI-H 의 반응률이 TMB-H 보다 높다.

양보다 질이 중요할 수 있다 — MSI 는 그 질을 반영하는 지표다

폐선암에는 MSI-High 가 거의 없습니다. 폐암의 높은 TMB 는 수선 고장이 아니라 담배 때문입니다.

Python 브라우저에서 실행

import tmb

p = tmb.pancan()
p = p[p["msi"].notna()]

# 자궁내막암 안에서 MSI 를 갈라 보면 TMB 분포가 어떻게 나뉘나
for t in ["UCEC", "COADREAD", "STAD", "LUAD"]:
    d = p[p["type"] == t]
    hi = d[d["msi"] >= 10]["tmb"]
    lo = d[d["msi"] < 10]["tmb"]
    if len(hi) < 3:
        print(f"{t:<10} {tmb.NAMES[t]:<12} MSI-High {len(hi):>3}명 — 너무 적어 견주지 않는다")
        continue
    print(f"{t:<10} {tmb.NAMES[t]:<12} MSI-High {len(hi):>3}명 중앙 {hi.median():>6.1f} · "
          f"나머지 {len(lo):>4}명 중앙 {lo.median():>5.2f}")

고등학생TMB 에서 MSI 를 빼면

MSI-High 를 제외하고 TMB 의 예측력을 보면 어떨까?

결과	해석
여전히 예측	TMB 자체의 효과가 있음
예측력이 사라짐	TMB 는 MSI 의 대리 지표였을 뿐

실제로는 첫 번째에 가깝다

MSI 를 제외해도 TMB 의 예측력이 남는다. 다만 약해진다.

즉 TMB 의 예측력 중 일부가 MSI 때문 이다.

이런 확인의 방식

"A 가 B 를 예측한다" 를 볼 때, 제3의 요인 C 를 제외해도 그 관계가 남는지 확인한다.

교란 요인을 제거하고도 남는 것이 그 지표의 고유한 기여다

🤔 확인 문제

MSI-High 의 93.6% 가 TMB 10 이상인데, TMB 10 이상 가운데 MSI-High 는 25.6% 뿐이다. 이 관계를 옳게 말한 것은?

🤔 확인 문제

'TMB 의 예측력 가운데 일부는 MSI 환자가 섞여서 생긴 것일 수 있다' 는 걱정의 이름은?