10강 / 20강

2만 개 중 468개만 본다 — 유전자 패널

FoundationOne 317 · MSK-IMPACT 341 / 410 / 468 / 505

지금까지는 전엑솜(WES) 자료였습니다. 그런데 병원에서 실제로 하는 검사는 다릅니다. 유전자 패널 — 미리 고른 몇백 개 유전자만 아주 깊게 읽습니다.

전엑솜 (연구)

유전자 2만 개 · 분모 30 Mb · 깊이 79번 · 느리고 비싸다

패널 (임상)

유전자 300~500개 · 분모 1 Mb 안팎 · 깊이 500~1,000번 · 며칠이면 나온다

패널을 쓰는 까닭은 속도와 깊이입니다. 좁게 보는 대신 깊게 봅니다. 문제는 TMB 입니다 — 전체의 3~4%만 보고 전체의 변이 밀도를 짐작해야 합니다.

고등학생2만 개 중 468개만 본다

임상에서는 전엑솜을 잘 안 쓴다. 대신 유전자 패널 을 쓴다.

패널	유전자 수
FoundationOne	317
MSK-IMPACT	341 / 410 / 468 / 505

MSK-IMPACT 가 네 가지인 이유

시간이 지나며 유전자를 추가했기 때문이다. 같은 이름의 검사인데 버전마다 다르다.

그러면 2013년 환자와 2020년 환자의 TMB 를 직접 비교할 수 없다.

같은 이름의 검사가 시간에 따라 다른 것을 잰다

실물 목록입니다. TP53, KRAS, EGFR 처럼 암에서 자주 망가지는 유전자가 골라져 있습니다.

Python 브라우저에서 실행

import tmb

p = tmb.panels()
for name in ["FoundationOne", "IMPACT341", "IMPACT410", "IMPACT468", "IMPACT505"]:
    print(f"{name:<15} 유전자 {len(p[name]):>4}개")
print()
print("IMPACT468 에 든 유전자 스무 개:")
print(", ".join(sorted(p["IMPACT468"])[:20]))

고등학생왜 전체를 안 보나

이유	내용
비용	패널이 훨씬 쌈
깊이	좁게 깊게 읽어 낮은 VAF 검출
조직량	생검 조직이 적어도 됨
시간	결과가 빨리 나옴
임상 유용성	표적 치료 유전자만 있으면 됨

두 번째가 중요하다

같은 예산으로 범위를 30분의 1 로 줄이면 깊이를 30배 로 늘릴 수 있다.

임상 조직은 순도가 낮은 경우가 많으니 깊이가 실질적으로 중요하다.

좁게 깊게 읽는 것이 임상에서는 더 실용적이다

가장 큰 505 유전자 패널도 전체 변이의 4.3% 밖에 못 봅니다. 그리고 스무 명 남짓은 변이가 하나도 안 잡힙니다.

Python 브라우저에서 실행

import tmb

d = tmb.luad()
print(f"{'패널':<15} {'중앙 변이수':>10} {'하나도 못 잡은 사람':>18} {'전체 변이의':>12}")
for name in ["FoundationOne", "IMPACT341", "IMPACT410", "IMPACT468", "IMPACT505"]:
    c = d["n_" + name]
    share = 100 * c.sum() / d["n_nonsyn"].sum()
    print(f"{name:<15} {c.median():>10.0f} {int((c == 0).sum()):>16}명 {share:>11.2f}%")

고등학생패널로 TMB 를 재는 것의 문제

문제	내용
표본이 작음	1 Mb 는 30 Mb 의 3%
유전자 선택 편향	암 관련 유전자만 골랐음
버전 차이	비교 불가

두 번째가 근본적이다

패널의 유전자는 무작위로 고른 것이 아니다. 암에서 자주 변이되는 유전자를 골랐다.

그러니 패널 안의 변이 밀도가 유전체 평균보다 높다.

그래서 보정이 필요하다

패널 TMB 를 그대로 쓰면 과대평가된다. 회사마다 보정 공식 을 쓰는데 그 공식이 공개되지 않은 경우도 있다.

편향된 표본에서 잰 밀도를 전체 밀도로 쓰려면 보정이 필요하다

변이가 하나도 안 잡힌 사람의 TMB 는 0 입니다. 전엑솜으로 재면 그 사람도 변이가 수십 개 있는데도요. 패널이 놓친 것이지 종양에 변이가 없는 것이 아닙니다.

패널의 TMB 0 은 '변이가 없다' 가 아니라 '내가 보는 곳에는 없다' 입니다.

Python 브라우저에서 실행

import tmb

d = tmb.luad()
miss = d[(d["n_IMPACT468"] == 0) & (d["n_nonsyn"] > 0)]
print("468 패널로는 변이 0, 전엑솜으로는 변이가 있는 사람:", len(miss), "명")
print()
print(miss[["sample", "n_nonsyn", "tmb", "n_IMPACT468"]].head(6).to_string(index=False))
print()
print("전엑솜 TMB 중앙값", round(miss["tmb"].median(), 2), "— 낮긴 하지만 0 은 아니다")

고등학생그래도 패널이 표준이 된 이유

현실	내용
FDA 승인이 패널 기준	FoundationOne CDx
임상에서 실제로 쓰임	전엑솜은 연구용
표적 치료 정보도 함께	EGFR · ALK 등

그래서 이상한 상황이 된다

연구는 전엑솜 으로 하고, 임상은 패널 로 한다.

그런데 두 값이 다르다. 연구에서 확립한 문턱을 임상에 그대로 쓸 수 있나?

12강에서 그것을 확인한다

같은 환자를 두 방식으로 재면 73명이 뒤바뀐다.

연구와 임상이 다른 방법을 쓰면 그 사이를 잇는 다리를 확인해야 한다

🤔 확인 문제

468 유전자 패널이 폐선암 변이의 4% 만 붙잡는데도 TMB 를 잴 수 있다고 보는 근거는?

🤔 확인 문제

패널 검사에서 TMB 가 0 으로 나온 환자에 대해 말할 수 있는 것은?