1강 / 20강

숫자 하나가 치료를 가른다 — TMB 10

FDA 2020 조직 불문 승인 · TCGA 폐선암 566명

병리 보고서 맨 아래에 이런 줄이 있습니다.

Tumor Mutational Burden (TMB) 12.3 mut/Mb TMB-High

이 줄 하나로 갈립니다. 10 을 넘으면 면역항암제를 쓸 수 있고, 못 넘으면 못 씁니다. 2020년 미국 식품의약국은 펨브롤리주맙을 조직 불문으로 승인했습니다. 암이 어디에 생겼든 상관없이, 이 숫자가 10 mut/Mb 이상이면 쓸 수 있다는 뜻입니다. 암의 위치가 아니라 변이의 개수로 약을 고른 첫 사례였습니다.

고등학생숫자 하나가 치료를 가른다

2020년 미국 FDA 가 이상한 승인 을 했다.

TMB ≥ 10 이면 어느 암이든 펨브롤리주맙을 쓸 수 있다

무엇이 이상한가

기존 방식	이 승인
"폐암에 쓰는 약"	"TMB 가 높은 암 에 쓰는 약"
장기가 기준	숫자가 기준

암이 어디에 생겼는지와 무관하게 변이 개수 하나 로 치료를 정한다.

숫자 하나가 치료 자격을 정한다면 그 숫자가 어떻게 계산되는지 알아야 한다

그런데 12.3 이라는 값은 어디서 왔을까요. 나눗셈 한 번입니다.

TMB = 변이 개수 ÷ 들여다본 유전체 길이(Mb)

분자도 분모도 자명하지 않습니다. 이 강의가 20강 내내 붙잡는 것은 다음 넷입니다.

🧬

무엇을 셀까

단백질을 바꾸는 변이만? 침묵변이도? 삽입·결실도?

➗

무엇으로 나눌까

30 Mb? 38 Mb? 이 값은 어느 보고서에도 적혀 있지 않습니다.

🔭

어디를 볼까

전엑솜 2만 유전자? 아니면 468개짜리 패널?

✂️

어디서 자를까

10? 20? 상위 20%? 자르는 자리마다 다른 환자가 걸립니다.

고등학생TMB 가 무엇인가

TMB = 변이 개수 ÷ 조사한 유전체 크기(Mb)

단위	뜻
Mb	메가베이스 — 100만 염기
TMB 10	100만 염기당 변이 10개

왜 나누나

조사한 범위가 넓으면 당연히 변이가 많이 나온다. 그러니 범위로 나눠 야 비교할 수 있다.

그런데 여기에 함정이 있다

분자(변이 개수)와 분모(조사 범위)를 어떻게 정하느냐 에 따라 값이 달라진다.

이 강의의 절반이 그 이야기다.

비율은 분자와 분모의 정의가 정한다 — 그 정의가 어디에도 안 적혀 있다면?

TMB 계산의 전부입니다. 나머지 19강은 이 두 숫자를 어떻게 정하느냐에 관한 이야기입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 첫 계산. 변이 개수 하나와 분모 하나면 끝난다.
n_mut = 192          # TCGA-05-4244 표본에서 실제로 센 변이 개수
mb    = 30.0         # 전엑솜에서 '들여다본 길이' 로 쓰는 값 (3강에서 되찾는다)

tmb = n_mut / mb
print("변이", n_mut, "개 ÷", mb, "Mb =", round(tmb, 2), "mut/Mb")
print("문턱 10 을", "넘는다" if tmb >= 10 else "넘지 못한다")

같은 환자를 두고 분모만 30 에서 38 로 바꾸면 어떻게 될까요. 6.4 였던 값이 5.05 가 됩니다. 문턱 근처에 있던 환자라면 약을 쓸 수 있느냐 없느냐가 뒤집힙니다. 아래에서 직접 밀어 보세요.

고등학생왜 변이가 많으면 면역치료가 듣나

단계	내용
1	암세포에 변이가 쌓임
2	변이가 새로운 단백질 을 만듦
3	그 조각이 MHC 에 얹혀 제시됨
4	T세포에게 낯선 것 으로 보임 = 신생항원
5	면역치료로 브레이크를 풀면 공격

확률의 문제다

변이 하나가 신생항원이 될 확률은 몇 % 정도 로 낮다. 그러니 변이가 많을수록 신생항원이 생길 확률이 높아진다.

그래서 TMB 는 대리 지표다

정말 알고 싶은 것은 신생항원의 개수 인데, 그것을 재기 어려우니 변이 개수 로 대신한다.

TMB 는 목표 자체가 아니라 목표의 대리 지표다 — 대리 관계가 얼마나 튼튼한가가 문제다

566명 가운데 196명, 곧 34.6% 가 문턱을 넘습니다. 폐선암은 원래 변이가 많은 암입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 진짜 자료. TCGA 폐선암 566명이 파일 하나에 들어 있다.
import tmb

d = tmb.luad()
print("표본", len(d), "개")
print(d[["sample", "mut_count", "tmb"]].head(5).to_string(index=False))
print()
print("TMB 중앙값", round(d["tmb"].median(), 2), "mut/Mb")
print("10 이상", int((d["tmb"] >= 10).sum()), "명",
      "=", round(100 * (d["tmb"] >= 10).mean(), 1), "%")

여기서 미리 말해 둘 것이 있습니다. 이 강의는 TMB 가 쓸모없다고 말하려는 것이 아닙니다. 19강에서 보겠지만 이 숫자는 면역치료 뒤 생존을 실제로 가릅니다 — 1,661명의 자료에서 중앙 생존이 15개월 대 44개월로 벌어집니다.

다만 그 힘이 어디서 오고 어디서 사라지는지를 알고 쓰자는 것입니다. 숫자를 만든 사람이 정한 규칙 넷을, 우리 손으로 한 번씩 다시 정해 보면서요.

고등학생이 강의가 확인할 것

물음	강
분모는 어디서 오나	3 · 11강
무엇을 셀 것인가	4~6강
문턱 10 은 어디서 왔나	9 · 13강
패널과 전엑솜이 같은 값을 주나	10~12강
실제로 생존을 가르나	16~18강
높은데 왜 안 듣나	19강

19강의 숫자를 미리 보면

면역치료 뒤 생존을 실제로 가른다 — 1,661명 자료에서 상위 20% 가 중앙 44개월, 나머지가 15개월.

효과는 있다. 그런데 얼마나 튼튼한가 가 이 강의의 물음이다.

효과가 있다는 것과 그 지표를 믿을 수 있다는 것은 다른 이야기다

🤔 확인 문제

TMB 가 '측정값이 아니라 계산값' 이라는 말의 뜻으로 가장 가까운 것은?

🤔 확인 문제

2020년 FDA 의 '조직 불문' 승인이 특별했던 까닭은?

스무 강의 지도

강	무엇이 정해지고, 다르게 정하면 무엇이 뒤집히나
2–6	분자 — 변이 한 줄을 읽고, 셀 것과 버릴 것을 가른다
3	분모 30 Mb 를 자료에서 되찾는다 (어디에도 적혀 있지 않다)
7–9	566명 전부의 TMB 를 만들고, 분포를 보고, 문턱을 긋는다
10–12	패널로 재면 같은 환자의 숫자가 달라진다 — 몇 명이 넘나드나
13–15	암종 · MSI · 수집 기관 — 숫자를 흔드는 것들
16–18	면역치료 1,661명 · 생존곡선 · 자르는 자리에 따라 달라지는 p값
19	TMB 가 높은데 왜 안 듣나 — 면역사막
20	말할 수 있는 것과 말할 수 없는 것