15강 / 20강

켜야 하나 꺼야 하나 — 방향이 약을 정한다

실제 조기종결 비율 · KRAS 대 TP53

변이가 있다는 것을 알았습니다. 그다음 물음은 그 변이가 유전자를 켰나 껐나입니다. 이 답이 약을 만들 수 있는지 없는지를 정합니다.

켰다 — 기능획득

단백질이 계속 켜져 있습니다.
→ 억제제로 끄면 됩니다. 약이 됩니다
KRAS G12C · BRAF V600E · EGFR L858R

껐다 — 기능상실

단백질이 없어졌습니다.
→ 없는 것을 더 끌 수는 없습니다
TP53 · STK11 · KEAP1 · RB1

이것이 암 유전학의 가장 잔인한 비대칭입니다. 가장 흔한 암 유전자인 TP53 에 아직 약이 없는 이유이기도 합니다.

고등학생켜야 하나 꺼야 하나

변이가 유전자를 켜는 것인지 끄는 것인지가 약의 종류를 정합니다.

	기능획득 (GOF)	기능상실 (LOF)
변이가 하는 일	과활성화	망가뜨림
변이 패턴	핫스팟	흩어짐 · 정지 변이 많음
약	억제제 — 가능	직접은 어려움

껌을 붙여 자물쇠를 막기는 쉽고, 부서진 자물쇠를 새로 만들기는 어렵습니다.

TTN 과 MUC16 이 '기능획득 — 억제제 가능' 으로 나옵니다. 규칙이 고장 난 것이 아니라, 순서를 틀린 것입니다.

Python 브라우저에서 실행

import mut

s = mut.study("luad")

def direction(g):
    if g["trunc_share"] >= 30:
        return "기능상실"
    if g["hotspot_share"] >= 20:
        return "기능획득"
    return "애매함"

print("== 그냥 규칙만 적용하면 ==")
print("유전자     밀도   핫스팟   조기종결   판정")
for g in s["genes"][:8]:
    print(f"  {g['gene']:<9} {g['per_kaa']:>6.2f} {g['hotspot_share']:>7.1f}%"
          f" {g['trunc_share']:>8.1f}%   {direction(g)}")

고등학생조기종결 비율이라는 지표

정지 변이(넌센스)·프레임시프트 같은 단백질을 끊는 변이의 비율을 세어 봅니다.

유전자	조기종결 비율	해석
KRAS	매우 낮음	기능획득 — 끊으면 이득이 없음
TP53	높음	기능상실 — 끊는 것이 목적

논리가 명확합니다. KRAS를 끊어 버리면 아무 일도 안 일어나요 — 암세포에 이득이 없습니다. 반면 TP53은 없애는 것이 목적이니 어떻게든 끊으면 됩니다.

맨 위가 제자리를 찾았습니다. KRAS·EGFR·BRAF 가 기능획득, TP53·STK11·RB1·CDKN2A 가 기능상실. 규칙은 그대로고 순서만 바꿨습니다.

Python 브라우저에서 실행

import mut

s = mut.study("luad")

def direction(g):
    if g["trunc_share"] >= 30:
        return "기능상실 — 억제제 어려움"
    if g["hotspot_share"] >= 20:
        return "기능획득 — 억제제 가능"
    return "애매함"

# 13강의 밀도 체를 먼저 건다 — 킬로아미노산당 5 이상만
drivers = [g for g in s["genes"] if g["per_kaa"] >= 5]
drivers.sort(key=lambda g: -g["per_kaa"])

print("== 밀도 체를 먼저 걸고 나서 ==")
print(f"({len(s['genes'])}개 중 {len(drivers)}개가 통과)")
print()
print("유전자     밀도   핫스팟   조기종결   판정")
for g in drivers:
    print(f"  {g['gene']:<9} {g['per_kaa']:>6.2f} {g['hotspot_share']:>7.1f}%"
          f" {g['trunc_share']:>8.1f}%   {direction(g)}")

그래도 완전하지 않다 — 두 가지가 남는다

위 표를 끝까지 읽어 보세요.

아직 승객이 섞여 있습니다. RYR2 · LRP1B · FLG · CSMD1 · USH2A 가 밀도 6~8 로 문턱을 넘었습니다. 이들은 길고 발현이 넓은 유전자라 밀도만으로는 안 걸립니다 — 14강의 제대로 된 드라이버 검정이 필요합니다.

KEAP1 이 잘못 판정되었습니다. 폐선암의 대표적인 기능상실 종양억제유전자인데 조기종결 비율이 21.4% 라 문턱 30%를 못 넘어 "기능획득" 으로 찍혔습니다.

두 숫자짜리 어림 규칙의 한계입니다. 어림은 후보를 좁히는 데 쓰고, 판정은 큐레이션(OncoKB)이나 실험으로 확인하세요.

고등학생두 지표를 함께 보면

	핫스팟 점유율	조기종결 비율	판정
KRAS	높음	낮음	기능획득 확실
TP53	낮음	높음	기능상실 확실
승객	낮음	중간	선택 없음

두 지표가 서로 반대 방향이면 판정이 명확합니다.

둘 다 애매하면 판단을 보류합니다. 그런 유전자는 표본이 더 쌓이기를 기다리거나, 기능 실험이 필요해요.

기능상실 표적을 어떻게 공략하나

직접 못 고칩니다. 그래서 우회합니다.

🔗

합성치사

이미 하나가 끊겼으니 남은 하나를 칩니다.
BRCA 결손 → PARP 억제제

⬇️

하류를 친다

그 단백질이 막고 있던 것을 대신 막습니다

🛡️

면역으로

망가진 단백질 조각이 신항원이 됩니다

합성치사는 /wrn 강의가 20강에 걸쳐 다룹니다 — MSI-H 암에서 WRN 을 치는 것이 정확히 이 논리입니다.

고등학생기능상실 표적을 다루는 우회로

전략	발상	예
합성치사	그것이 없으면 다른 것에 의존하게 됨	BRCA 결손 + PARP 억제
하류 표적	망가진 것 대신 아래를 막음	PTEN 결손 → PI3K 억제
기능 복원	변이 단백질의 접힘을 되살림	TP53 재활성화 시도

이 세 전략이 /insilico 8~13강의 주제입니다. 기능상실이라고 포기하지 않아요.

방향을 아는 것이 전략을 고르는 첫 단계입니다.

🤔 확인 문제

TP53 에 아직 좋은 약이 없는 근본 이유는?

🤔 확인 문제

조기종결 비율이 높은 유전자에서 짐작할 수 있는 것은?