7강 / 20강

hg19 와 hg38 — 좌표가 통째로 밀린다

KRAS G12C · 25,398,285 대 25,245,350 · 차이 152,935

유전체 참조서열은 판(빌드)이 여럿입니다. 새 판이 나오면 빠진 구간이 채워지고 틀린 곳이 고쳐집니다. 그러면 그 뒤의 모든 좌표가 밀립니다.

이 강의의 MAF 는 hg19(=GRCh37) 기준입니다. 요즘 자료는 대개 hg38(=GRCh38)입니다.

고등학생좌표가 통째로 밀린다

기준 유전체(reference genome)는 "사람 유전체는 이렇게 생겼다"고 정해 놓은 표준 서열입니다. 그런데 이게 계속 갱신돼요.

빌드	별칭	발표
hg19	GRCh37	2009년
hg38	GRCh38	2013년

갱신되면서 서열이 추가되고 오류가 고쳐집니다. 그 결과 모든 좌표가 밀립니다.

파일 어디에도 'hg19' 라고 적혀 있지 않습니다. 알려진 변이의 좌표를 맞춰 봐야 알 수 있습니다.

Python 브라우저에서 실행

import mut

lo = mut.LIFTOVER
print("검증해 둔 예시 하나")
print(f"  {lo['gene']} {lo['hgvsp']}")
print(f"  hg19  chr{lo['chrom']}:{lo['hg19']:,}")
print(f"  hg38  chr{lo['chrom']}:{lo['hg38']:,}")
print(f"  차이        {lo['hg19'] - lo['hg38']:,}")
print()
# 이 MAF 의 KRAS G12C 줄이 정말 hg19 인지 확인
kras = [r for r in mut.rows("KRAS") if r["hgvsp"] == "G12C"]
print(f"MAF 의 KRAS G12C {len(kras)}줄 · 좌표 {kras[0]['pos']:,}")
print("→ hg19 값과 같습니다. 이 파일은 hg19 입니다.")

고등학생KRAS G12C의 실제 좌표

빌드	좌표
hg19	chr12:25,398,285
hg38	chr12:25,245,350
차이	152,935

15만 염기가 밀렸습니다. 같은 변이인데 좌표가 전혀 달라요.

이 둘을 그냥 조인하면 0개가 붙습니다 — 그리고 오류는 안 납니다.

빌드가 어긋나면 무슨 일이 생기나

조용한 실패

좌표가 아예 안 맞아서 0건 매칭.
그나마 낫습니다 — 바로 알아챕니다

위험한 실패

우연히 다른 변이에 붙습니다.
표는 멀쩡하고 결론만 틀립니다.
이것이 진짜 무서운 쪽입니다

고등학생밀리는 양이 일정하지 않다

더 나쁜 소식입니다. 밀리는 양이 염색체마다, 구간마다 다릅니다.

착각	현실
"152,935를 더하면 되겠네"	구간마다 다름 — 일괄 덧셈 불가
"차이가 작으니 무시하자"	15만 염기면 다른 유전자
"어차피 같은 유전자겠지"	아닐 수 있음

그래서 전용 도구로 변환해야 합니다 — UCSC liftOver, CrossMap 등이에요. 이 도구들은 구간별 대응표를 가지고 있습니다.

0건 매칭은 그나마 다행입니다. 어중간하게 몇 건이 붙으면 그것이 진짜인지 우연인지 알 수 없어집니다.

Python 브라우저에서 실행

import mut

# 빌드를 잘못 알았을 때를 흉내 낸다
lo = mut.LIFTOVER
shift = lo["hg19"] - lo["hg38"]

rows = mut.rows()
mine = {r["gkey"] for r in rows}

# 남의 데이터베이스가 hg38 이라고 하자 — 좌표를 옮겨 적은 표
theirs = {f"{r['chrom']}:{r['pos'] - shift}:{r['ref']}>{r['alt']}" for r in rows}

print("내 표(hg19)        ", len(mine), "가지")
print("남의 표(hg38 로 표기)", len(theirs), "가지")
print("그대로 조인하면 겹치는 것:", len(mine & theirs), "가지")
print()
print("→ 같은 변이인데 한 건도 안 붙습니다.")
print("  (이 예시는 KRAS 의 이동량을 전체에 적용한 것입니다 —")
print("   실제 이동량은 염색체와 구간마다 다릅니다. 그래서 liftOver 가 필요합니다.)")

고등학생변환할 때 잃는 것

일어나는 일	내용
변환 실패	일부 구간은 대응이 없음 — 사라짐
다대일 대응	여러 좌표가 한 곳으로
염색체 이동	드물게 다른 염색체로 재배치
ref 염기 불일치	변환 후 ref가 안 맞으면 문제 신호

변환 후에는 반드시 ref 염기를 검증합니다 — 4강에서 ref를 키에 넣은 이유입니다.

그리고 변환 실패한 줄이 몇 개인지 반드시 세어 두세요. 조용히 사라지게 두면 안 됩니다.

🤔 확인 문제

MAF 파일의 빌드를 확인하는 실질적인 방법은?

🤔 확인 문제

빌드 불일치의 두 실패 중 더 위험한 쪽은?