12강 / 20강

패턴 인식 — TLR 과 cGAS-STING

DC 가 '위험하다' 를 아는 법 · 무엇이 위험 신호인가

`/antigen` 6강에서 미룬 질문 — DC 는 무엇을 보고 성숙할지 정하나?

패턴을 봅니다 — 병원체에는 있고 나에게는 없는 모양

수용체	보는 것	어디에서
TLR4	LPS (세균 외막)	세포 표면
TLR3	이중가닥 RNA	엔도솜 안
TLR9	메틸화 안 된 CpG DNA	엔도솜 안 — pDC 가 많이
cGAS-STING	세포질의 DNA	세포질

마지막 줄이 암 면역에서 가장 중요합니다.

고등학생DC 가 '위험하다' 를 아는 법

DC 는 무엇이 위험한지 어떻게 아나? 패턴 인식 수용체(PRR) 로 안다.

두 종류의 신호

종류	뜻	예
PAMP	병원체가 가진 패턴	LPS · 이중가닥 RNA · 세균 DNA
DAMP	손상된 자기 세포가 내는 것	세포외 ATP · HMGB1 · 세포질 DNA

왜 '패턴' 인가

수백만 종의 병원체를 하나하나 알아볼 수는 없다. 대신 병원체 부류가 공유하는 구조 를 본다 — 세균 세포벽 성분, 바이러스 유래 핵산 등.

사람 세포에는 없거나 있어도 있으면 안 될 자리에 있는 것들이다.

개별을 기억하는 대신 부류의 공통 특징을 인식한다 — 선천면역의 전략

왜 세포질의 DNA 가 위험 신호인가

DNA 는 핵과 미토콘드리아에만 있어야 합니다. 세포질에 DNA 가 떠다닌다는 것은 둘 중 하나예요 —

① 바이러스나 세균이 들어왔다
② 내 유전체가 부서지고 있다 (염색체 불안정 · 미세핵)

둘 다 위험합니다. 그래서 cGAS 가 세포질 DNA 를 잡으면 STING 을 켜고 I형 인터페론을 뿜습니다.

암과의 연결 — 염색체가 불안정한 암세포는 미세핵을 만들고, 그것이 터지면 세포질에 DNA 가 쏟아집니다. 그러면 STING 이 켜지고 → I형 인터페론 → cDC1 이 오고 성숙합니다.

그런데 만성적으로 켜지면 반대로 작동합니다 — 지속적인 인터페론이 오히려 면역억제 환경을 만든다는 보고가 있어요. 같은 신호가 급성이냐 만성이냐로 뜻이 달라집니다.

고등학생TLR — 위치가 뜻을 정한다

TLR(Toll 유사 수용체)은 10여 종이 있다. 그런데 어디에 있느냐 가 무엇을 감지하는지를 정한다.

위치	TLR	감지 대상
세포막 (바깥)	TLR2 · 4 · 5	세균 세포벽 · 편모
엔도솜 (안쪽)	TLR3 · 7 · 8 · 9	핵산

핵산 수용체가 엔도솜에 있는 이유

핵산은 우리 몸에도 있다. 세포 밖에 핵산 수용체가 있으면 자기 DNA 에도 반응 한다.

엔도솜은 먹어서 들어온 것 만 있는 곳이다. 그러니 거기서 핵산이 발견되면 외부에서 온 것 일 가능성이 높다.

자기와 남을 구별하는 방법 중 하나는 위치로 판단하는 것이다

사이토카인 자체보다 <b>그것이 남긴 흔적</b>을 보는 것이 실용적입니다.

Python 브라우저에서 실행

# I형 인터페론 반응이 우리 자료에 보이나
import inn

print("Ifnb1 (I형 인터페론) 과 관련 유전자")
print(inn.mean_by(["Ifnb1", "Bst2", "Il12b", "Il15"]).to_string())
print()
print("Ifnb1 은 거의 안 보입니다 - 사이토카인은 **아주 짧게** 만들어지고")
print("전사체도 적어서 단일세포 자료에서 잡기 어려워요.")
print()
print("대신 **반응한 흔적**을 봅니다. Bst2 는 인터페론에 반응해 올라오는 유전자예요.")
print("(이름표에 '인터페론 반응' 클러스터가 따로 있을 정도로 뚜렷한 신호입니다.)")

고등학생cGAS-STING — 세포질의 DNA

세포질에 DNA 가 있으면 있어서는 안 되는 곳에 있는 것이다. DNA 는 핵과 미토콘드리아 안에 있어야 한다.

단계	일어나는 일
1	cGAS 가 세포질 DNA 를 감지
2	cGAMP 라는 작은 분자를 만듦
3	STING 이 그것을 받음
4	I형 인터페론 생산

암 면역에서 왜 중요한가

암세포는 염색체가 불안정해서 세포질에 DNA 조각이 생긴다. 그것이 cGAS-STING 을 켜서 면역을 부른다.

그리고 DC 는 죽은 암세포에서 온 DNA 로도 이 경로를 켠다. "암을 알아보는" 가장 초기 신호 중 하나다.

그래서 STING 작용제가 시도되었다

논리는 완벽했다. 그런데 임상에서 기대에 못 미쳤다. 종양 내 주사로 국소 반응은 있었지만 전신 효과가 약했다.

면역을 켜는 스위치를 찾아도 어떻게 켤지가 또 다른 문제다

<b>같은 신호도 시간 축에서 뜻이 달라집니다.</b> 이 강의가 반복하는 주제예요.

Python 브라우저에서 실행

# 급성과 만성 - 같은 신호가 다르게 작동하는 것을 모형으로
import inn
import numpy as np

일 = np.arange(0, 31)
급성 = np.where(일 < 3, 100 * np.exp(-일 / 1.5), 100 * np.exp(-2) * np.exp(-(일 - 3) / 2))
만성 = 35 * np.ones_like(일, dtype=float)

print(f"{'날':>4}{'급성 IFN':>10}{'만성 IFN':>10}   급성일 때 면역   만성일 때 면역")
for d in [0, 1, 3, 7, 14, 30]:
    i = int(d)
    # 모형 — 급성은 DC 를 켜고, 만성은 억제 유전자를 올린다
    급면역 = min(100, 급성[i] * 1.0)
    만면역 = max(0, 60 - 만성[i] * 0.8 * min(d / 7, 1))
    print(f"{d:>4}{급성[i]:>10.1f}{만성[i]:>10.1f}{급면역:>14.1f}{만면역:>15.1f}")
print()
print("급성 인터페론은 **면역을 켭니다** - DC 가 성숙하고 T세포가 옵니다.")
print("만성 인터페론은 시간이 갈수록 **억제 쪽으로** 갑니다.")
print()
print("이것이 STING 작용제 임상시험이 기대만큼 안 된 이유로 거론되는 설명 하나입니다.")
print("(위 곡선은 전부 모형값입니다. 측정값이 아닙니다.)")

고등학생패턴 인식이 백신에도 쓰인다

백신에 넣는 보조제(adjuvant) 가 하는 일이 이것이다.

보조제	기전
알루미늄염	인플라마솜 자극 · 항원 저장
MPL (TLR4 작용제)	세균 LPS 유도체
CpG (TLR9 작용제)	세균 DNA 흉내
mRNA 백신의 지질나노입자	자체가 보조제 역할

10강의 세 신호와 연결된다

항원만 주면 1번 신호 만 있는 것이다. 그러면 무반응이 생길 수 있다.

보조제가 2번·3번 신호 를 만든다 — "이건 위험한 것이다" 라는 맥락을 함께 주는 것.

백신이 작동하려면 항원과 함께 "위험하다" 는 신호가 필요하다

🤔 확인 문제

세포질의 DNA 가 위험 신호가 되는 이유는?

🤔 확인 문제

염색체가 불안정한 암세포가 STING 을 켜는 경로로 제시된 것은?

🤔 확인 문제

STING 이 만성적으로 켜지면 반대로 작동할 수 있다는 것의 함의는?