4강 / 20강

활성화 수용체 — NKG2D 와 스트레스 리간드

'세포가 힘들어한다' 는 것을 어떻게 밖에서 아나

2강에서 '스트레스 리간드' 라고 뭉뚱그린 것을 풀어 봅시다.

세포가 힘들면 표면에 표시가 뜹니다

수용체 (NK 쪽)	리간드 (표적 쪽)	언제 뜨나
NKG2D (Klrk1)	MICA/B · ULBP (사람) RAE-1 · H60 · MULT1 (마우스)	DNA 손상 · 열충격 · 증식 스트레스
NKp46 (Ncr1)	바이러스 혈구응집소 등	감염
NKp30 · NKp44	B7-H6 등	형질전환된 세포
DNAM-1	CD155 · CD112	스트레스 · 종양

핵심은 NKG2D 리간드입니다 — DNA 손상 반응이 켜지면 올라옵니다.

고등학생'세포가 힘들어한다' 를 밖에서 아는 법

2강에서 "스트레스 리간드" 라고 뭉뚱그린 것을 풀어 보자.

문제

세포 안에서 DNA 가 손상되거나 바이러스가 복제되고 있다. 그것을 세포 바깥의 NK 가 어떻게 아나?

답 — 세포가 스스로 신호를 내건다

스트레스 리간드	사람	생쥐
NKG2D 리간드	MICA · MICB · ULBP1~6	RAE-1 · H60 · MULT1
DNAM-1 리간드	CD155 · CD112	—

이 분자들은 정상 세포에는 거의 없다. DNA 손상 반응이나 열충격 반응이 켜지면 발현된다.

세포가 스스로 "나 이상해요" 라고 표지를 내건다 — 자발적 신고 체계

찾는 것이 안 보일 때 <b>먼저 물어야 할 질문</b> — 그게 이 자료에 있을 만한 것인가?

Python 브라우저에서 실행

# 우리 자료에 NKG2D 와 그 리간드가 있나
import inn

print("NK 쪽 수용체")
print(inn.mean_by(["Klrk1", "Ncr1", "Klrd1"]).to_string())
print()
print("표적 쪽 리간드 (마우스)")
print(inn.mean_by(["Raet1e", "H60b"]).to_string())
print()
print("리간드는 거의 안 보입니다. 왜일까요?")
print("**우리 자료에는 암세포가 없기 때문입니다** - 면역세포만 골라 실었어요.")
print("리간드는 종양세포·스트레스 받은 세포에서 올라옵니다.")
print()
print("자료에 무엇이 **없는지**를 아는 것이 자료를 읽는 힘입니다.")

고등학생왜 스스로 신고하나

암세포가 되려는 세포가 스스로 죽여 달라고 표지를 내는 것은 얼핏 이상하다.

그런데 이 회로는 세포 개체가 만든 것이 아니다

다세포 생물에서 개체의 이익 이 세포의 이익보다 우선한다. DNA 손상 반응 회로에 NKG2D 리간드 발현이 연결되어 있는 것은 진화가 그렇게 배선한 것이다.

세포 입장	개체 입장
살고 싶음	이상한 세포는 제거되어야

p53 이 손상된 세포를 자살시키는 것과 같은 논리다. 내부 자살 장치 와 외부 신고 장치 가 함께 있다.

그래서 암세포는 이 배선을 끊는다

실제로 많은 암세포가 NKG2D 리간드를 표면에서 잘라 떼어낸다(shedding). 떨어져 나온 리간드는 오히려 NK 의 수용체를 막는다.

신고 장치를 끊는 것도 회피 전략의 하나다

'NK 가 있다' 와 'NK 가 일할 준비가 됐다' 는 다릅니다.

Python 브라우저에서 실행

# 그러면 NK 의 '죽일 준비' 는 어떻게 재나 - 기능 유전자로
import inn

기능 = ["Gzma", "Gzmb", "Prf1", "Ifng"]
print("세포독성 기능 유전자")
print(inn.mean_by(기능).to_string())
print()
print("검출률 (%)")
print(inn.detect_rate(기능).to_string())
print()
d = inn.cells("NK세포")
print(f"NK {len(d):,}개 중 퍼포린과 그랜자임을 **둘 다** 켠 세포: "
      f"{int(((d['Prf1'] > 0) & (d['Gzmb'] > 0)).sum()):,}개")
print("죽일 준비가 된 NK 와 그렇지 않은 NK 가 섞여 있습니다.")

고등학생억제와 활성화의 저울

3강의 모형을 다시 보면, 실제 NK 는 수용체 수십 개 를 갖고 있다.

억제 수용체	활성화 수용체
KIR (사람) · Ly49 (생쥐)	NKG2D
NKG2A	NKp30 · NKp44 · NKp46
LILRB1	DNAM-1
TIGIT · PD-1	CD16 (ADCC — 7강)

이것은 저울이 아니라 회로다

단순히 개수를 더하고 빼는 것이 아니다. 어떤 조합은 상승 효과 를 내고, 어떤 신호는 다른 신호를 차단 한다.

그래도 합산 이라는 큰 그림은 유효하다. NK 는 하나의 신호로 판단하지 않고 여러 신호의 종합 으로 결정한다.

여러 입력을 합산해 하나의 결정을 내리는 것 — 신경세포와 같은 구조다

표본 크기가 크게 다를 때 평균 비교는 <b>조심해야</b> 합니다.

Python 브라우저에서 실행

# 네 조건에서 NK 의 기능이 달라졌나
import inn

d = inn.cells("NK세포")
표 = d.groupby("표본")[["Gzma", "Gzmb", "Prf1", "Ifng", "Klrk1"]].mean().round(3)
표.insert(0, "세포수", d.groupby("표본").size())
순서 = ["WT_CTRL", "KD_CTRL", "WT_PD1", "KD_PD1"]
print(표.loc[[s for s in 순서 if s in 표.index]].to_string())
print()
print("세포 수가 크게 다릅니다 - 51 vs 595. 평균을 견줄 때 조심해야 합니다.")
print("표본이 적으면 평균이 몇 개 세포에 휘둘려요.")
print()
print("그리고 여기에는 **군마다 마우스 한 마리**라는 더 큰 문제가 있습니다.")
print("(`/checkpoint` 15강에서 이 문제를 자세히 다뤘습니다.)")

고등학생치료에 어떻게 쓰나

전략	내용
NKG2A 차단	억제 수용체를 막음 (모날리주맙)
TIGIT 차단	NK 와 T세포 모두에
리간드 잘림 방지	shedding 을 막아 표지를 유지
NK 인게이저	NKp46·CD16 을 암세포에 억지로 붙임

마지막 줄이 이중특이항체의 NK 버전이다

한쪽은 암세포 항원, 다른 쪽은 NK 활성화 수용체. T세포용 이중특이항체와 같은 발상인데 NK 를 동원한다.

NK 를 쓰는 것의 장점

NK 는 GvHD 를 일으키지 않는다. 그래서 남의 NK 를 미리 만들어 두고 쓸 수 있다(9강). T세포 치료의 가장 큰 제약 하나가 사라진다.

NK 를 쓰는 이유는 세지 않아서가 아니라 안전하고 미리 만들 수 있어서다

🤔 확인 문제

NKG2D 리간드가 DNA 손상에 반응해 올라오는 것이 좋은 설계인 이유는?

🤔 확인 문제

우리 자료에서 NKG2D 리간드가 거의 안 보이는 이유는?

🤔 확인 문제

종양이 NKG2D 리간드를 잘라서 흘려보내는 것이 특히 나쁜 이유는?