9강 / 20강

기억 유사 NK 와 CAR-NK — 선천면역이 기억한다면

'배우지 않는다' 던 세포가 배운다 · 그리고 그것을 치료에 쓴다

교과서는 이렇게 가릅니다 — 선천면역은 기억하지 않고, 적응면역은 기억한다. 그런데 NK 는 그 선을 넘습니다.

무엇	어떻게 만드나	성질
사이토카인 유도 기억 유사 NK	IL-12 + IL-15 + IL-18 에 잠깐 담근다	몇 주 뒤에도 더 세게 반응한다
적응형 NK (사람)	CMV 감염 뒤 생긴다	NKG2C 를 켜고 오래 남는다

TCR 도 없고 항원 특이성도 없는데 어떻게 기억할까요? 답은 후성유전학입니다 — DNA 서열이 아니라 접근성이 바뀝니다. `/tcell` 17강의 소진 T세포 이야기와 같은 문법이에요.

고등학생'배우지 않는다' 던 세포가 배운다

교과서는 선천면역에 기억이 없다 고 가르쳤다. 그런데 2000년대 후반 이후 반례가 쌓였다.

현상	내용
기억 유사 NK	IL-12·15·18 로 자극하면 오래 남아 강하게 반응
적응 NK	CMV 감염 후 특정 NK 집단이 확장·유지
훈련된 면역	BCG · β-글루칸 자극이 대식세포를 후성유전적으로 바꿈

적응면역의 기억과 다른 점

적응면역의 기억은 항원 특이적 이다. 선천면역의 기억은 비특이적 이다 — "전반적으로 반응성이 높아진 상태".

기억에도 종류가 있다 — 특정한 것을 기억하는 것과 태세를 기억하는 것

CAR-NK — CAR-T 의 문제 셋을 피해 간다

`/checkpoint` 17강에서 CAR-T 의 벽을 봤습니다. CAR-NK 는 그중 몇 개를 피합니다 —

	CAR-T	CAR-NK
이식편대숙주병(GvHD)	위험하다 (TCR 이 있다)	거의 없다 (TCR 이 없다)
기성품으로 만들기	어렵다 (환자 것을 써야)	가능하다 (제대혈·iPSC)
사이토카인 폭풍	심하다	대체로 덜하다
CAR 없이도 죽이나	못 한다	한다 (missing-self 가 남아 있다)
몸 안에서 오래 사나	오래 산다	짧다 — 가장 큰 약점

마지막 줄이 핵심 과제입니다. NK 는 몸에 들어가면 몇 주 안에 사라집니다. 그래서 IL-15 를 함께 넣거나 유전자로 붙이는 시도를 합니다.

고등학생기억이 후성유전에 새겨진다

수용체를 다시 만드는 것이 아니라 DNA 포장 상태 가 바뀌어 유전자가 열린 채로 남는다.

단계	내용
1	자극이 유전자를 켬
2	히스톤 변형 · 크로마틴이 열림
3	자극이 끝나도 열린 상태가 유지
4	다음 자극에 더 빨리 · 세게 반응

비유

서랍을 처음 열 때는 뻑뻑하다. 한 번 열고 나면 다음에는 쉽게 열린다. 서랍의 내용이 바뀐 것이 아니라 여는 데 드는 힘이 줄어든 것이다.

기억이 새 정보가 아니라 접근성의 변화로도 만들어질 수 있다

두 규칙을 <b>한 세포가</b> 가지면 도망갈 구멍이 줄어듭니다.

Python 브라우저에서 실행

# CAR-NK 가 '표적을 잃어도 죽일 수 있다' 는 것의 값어치
import inn

# 종양 안에 표적항원을 가진 세포와 잃은 세포가 섞여 있다고 하자 (모형)
표적있음 = 0.80
print(f"표적항원을 가진 종양세포 비율 {100*표적있음:.0f}%")
print()
for 이름, car로죽임, 선천으로죽임 in [
        ("CAR-T", 1.0, 0.0), ("CAR-NK", 1.0, 0.5)]:
    죽는비율 = 표적있음 * car로죽임 + (1 - 표적있음) * 선천으로죽임
    남는비율 = 1 - 죽는비율
    print(f"{이름:<9}죽는 세포 {100*죽는비율:>5.1f}%   살아남는 세포 {100*남는비율:>5.1f}%")
print()
print("CAR-T 는 **표적을 잃은 20% 를 통째로 놓칩니다** - 그것이 자라 재발합니다.")
print("CAR-NK 는 missing-self 로 일부를 잡습니다.")
print()
print("특히 - 표적을 잃으려고 MHC 까지 내린 세포는 **NK 에게 더 잘 걸립니다.**")
print("(죽이는 비율은 전부 모형값입니다.)")

고등학생CAR-NK — 왜 NK 인가

CAR 을 T세포 대신 NK 에 얹는 시도가 활발하다.

	CAR-T	CAR-NK
GvHD	있음	거의 없음
동종 사용	유전자 편집 필요	그대로 가능
CRS	흔하고 심함	드물고 경함
지속	수개월~수년	수주
CAR 없이도	못 알아봄	스스로 알아봄

마지막 줄이 NK 만의 장점이다

CAR 표적을 잃은 암세포도 NK 는 missing-self 나 스트레스 리간드 로 알아볼 수 있다. 항원 소실 재발에 강할 가능성이 있다.

약점은 지속이 짧다는 것

대신 여러 번 투여할 수 있다 — 미리 만들어 뒀으니까. "한 번에 오래" 대신 "여러 번 짧게" 전략이다.

지속이 짧은 것을 반복 투여로 메울 수 있으면 그것은 약점이 아니다

지속 시간이 <b>지수적으로</b> 작동하므로 반감기 차이가 크게 벌어집니다.

Python 브라우저에서 실행

# 지속 시간이 왜 문제인가 - 아주 단순한 셈
import inn
import numpy as np

print("주입한 세포가 반감기를 두고 사라진다고 하자 (모형)")
print(f"{'날짜':>6}{'CAR-T (반감기 30일)':>22}{'CAR-NK (반감기 7일)':>22}")
for d in [0, 7, 14, 30, 60, 90]:
    t = 100 * 0.5 ** (d / 30)
    n = 100 * 0.5 ** (d / 7)
    print(f"{d:>5}일{t:>20.1f}%{n:>21.2f}%")
print()
print("90일 뒤 CAR-T 는 12.5% 가 남는데 CAR-NK 는 0.01% 도 안 남습니다.")
print()
print("그래서 CAR-NK 연구의 상당 부분이 **'어떻게 오래 살릴까'** 입니다 -")
print("IL-15 를 함께 주거나, 아예 세포 안에 IL-15 유전자를 넣거나.")
print("(반감기는 모형값입니다. 실제 지속 시간은 제품·환자마다 다릅니다.)")

고등학생그래도 아직 초기다

과제	내용
지속	수주 — IL-15 융합 등으로 늘리는 시도
냉동·해동에 약함	보관·유통이 어려움
고형암 진입	T세포와 같은 벽
임상 자료	아직 적음

현재 상황을 정직하게

CD19 CAR-NK 의 초기 임상에서 좋은 안전성 과 일부 반응 이 보고되었다. 그런데 CAR-T 만큼의 효과 는 아직 확인되지 않았다.

안전한 것은 확실하고, 효과가 충분한지는 더 봐야 한다. 이 강의는 그 구분을 지킨다.

안전성이 확인된 것과 효과가 확인된 것은 다른 단계다

🤔 확인 문제

NK 가 TCR 도 항원 특이성도 없이 '기억' 할 수 있는 기전으로 제시된 것은?

🤔 확인 문제

CAR-NK 가 CAR-T 보다 기성품으로 만들기 쉬운 이유는?

🤔 확인 문제

CAR-NK 가 '표적을 잃은 종양세포도 일부 잡는다' 는 것의 근거는?