Lesson 4 of 20

유전체 변이의 종류 — 무엇을 후보로 삼을까

SNV · 인델 · CNV · 융합

DIGGIT 의 입력이 되는 "유전체 변이"에는 여러 종류가 있습니다. 종류마다 성질이 달라서 통계 처리 방법도 달라집니다.

이름	무슨 일	값의 모양	DIGGIT 에서
SNV	염기 한 글자가 바뀜	있음/없음 (0·1)	이진 변수로 검정
인델	몇 글자가 끼거나 빠짐	있음/없음	SNV 와 같게 취급
CNV	구역이 늘거나(증폭) 사라짐(결실)	연속값 (log2 비)	가장 흔한 입력
융합	서로 다른 두 유전자가 이어붙음	있음/없음	드물지만 강력한 드라이버

DIGGIT 의 대표 논문은 주로 CNV 를 다뤘습니다. 이유가 있습니다. CNV 는 연속값이라 상관·상호정보량 같은 도구를 그대로 쓸 수 있고, 암에서 아주 흔하며, 무엇보다 발현량에 직접 영향을 줍니다. 유전자가 두 벌에서 네 벌이 되면 만들어지는 양도 대체로 늘어납니다.

High school무엇을 후보로 삼을까

변이 종류	내용	흔한가
SNV	염기 하나가 바뀜	가장 흔함
인델	몇 염기 삽입/결실	흔함
CNV	구간이 늘거나 줄음	암에서 흔함
융합	두 유전자가 붙음	드물지만 강력

종류마다 검출 방법도 다르고 해석도 다르다

변이 말고 하나가 더 들어갑니다 — 후성유전 조절자 목록

DIGGIT 을 쓴 논문의 방법 문단을 읽으면 입력이 다섯으로 적혀 있습니다 — 발현 · TF-표적 네트워크 · TF 활성 · 후성유전 조절자 자료 · CNV.

네 번째가 EpiFactors 데이터베이스입니다 (Medvedeva 등, Database 2015). 히스톤 변형효소 · 크로마틴 리모델러 · DNA 메틸화 효소 · RNA 결합 조절자 등 DNA 서열은 그대로 두고 읽히는 방식만 바꾸는 단백질 약 800종의 목록이에요.

왜 이 목록이 필요할까요? DIGGIT 이 찾는 것은 "전사인자 여러 개의 활성을 한꺼번에 흔드는 상류 조절자" 입니다. 그런 일을 할 수 있는 자리에 있는 단백질이 바로 후성유전 조절자예요 — 하나가 크로마틴을 열면 그 위에 앉는 전사인자 수십 개가 동시에 영향을 받습니다.

그래서 EpiFactors 는 변이 후보를 좁히는 사전 지식으로 쓰입니다. 아무 유전자나 후보에 올리면 세포주기 유전자처럼 모든 것과 상관되는 것들이 상위를 채우거든요 (16강에서 다룹니다).

이 강의는 EpiFactors 를 쓰지 않습니다. 사전 지식 없이 순수하게 자료만으로 어디까지 가는지 보는 것이 목적이기 때문입니다. 그 대가가 무엇인지는 18·20강에서 셉니다.

🎮 변이 카드를 뒤집어 보세요

High schoolCNV 가 암에서 특히 중요하다

CNV 의 특징	내용
구간이 큼	수십~수백 유전자를 포함
발현에 직접 영향	복제수가 2배면 발현도 대략 2배
암에서 흔함	염색체 불안정성

그런데 문제가 있다

증폭 구간에 유전자가 100개 있으면 어느 것이 표적인지 모른다.

GWAS 의 연관 불평형과 같은 구조 의 문제다.

그래서 5강의 F-CNV 가 필요하다

구간 안에서 실제로 발현이 함께 변한 유전자만 남긴다.

넓은 구간에서 표적을 좁히려면 다른 층의 자료가 필요하다

High school융합 유전자 — 드물지만 결정적

예	암	약
BCR-ABL	만성골수성백혈병	이마티닙
EML4-ALK	폐암	크리조티닙

왜 강력한 드라이버인가

두 유전자가 붙으면 완전히 새로운 단백질 이 된다. 그리고 대개 늘 켜져 있는 상태가 된다.

정상 조절에서 완전히 벗어난다.

그리고 정상 세포에는 없다

그러니 완벽한 표적 이다 — 암세포만 죽이고 정상은 안 건드린다.

가장 극적인 변이가 가장 좋은 약물 표적이 되는 경우가 있다

log2 비는 '몇 배' 를 대칭으로 만들어 줍니다. 반토막(0.5배)은 −1, 두 배는 +1.

Python Runs in your browser

# CNV 는 보통 log2 비(ratio)로 옵니다. 이 숫자가 무슨 뜻인지 봅니다
import math

def log2비(복제수, 정상=2):
    if 복제수 == 0:
        return float("-inf")          # 두 벌 다 잃으면 log 가 정의되지 않는다
    return math.log2(복제수 / 정상)

for 복제수 in [0, 1, 2, 3, 4, 8]:
    v = log2비(복제수)
    상태 = "완전결실" if 복제수 == 0 else "결실" if 복제수 < 2 else "정상" if 복제수 == 2 else "증폭"
    표시 = "  -inf" if v == float("-inf") else f"{v:6.2f}"
    print(f"복제수 {복제수}벌 → log2비 {표시}   {상태}")

print()
print("복제수 0 은 log2 로 −무한대라서, 실무에서는 하한을 두어 자릅니다 (예: −3).")

print()
print("정상(2벌)이 0 이 되도록 만든 눈금입니다.")
print("0 보다 작으면 잃은 것, 크면 얻은 것입니다.")

High school후보를 어떻게 좁히나

기준	내용
빈도	여러 환자에서 반복
기능적 영향	발현이 함께 변하나 (5강)
단백질 변화	미스센스 · 넌센스
알려진 암 유전자	데이터베이스

좁히면 다중검정이 줄어든다

후보가 1만 개면 검정이 1만 번, 1,000개면 1,000번 이다.

문턱이 10배 덜 엄격해도 된다.

그런데 좁히면 놓친다

기준에 안 맞는 진짜 드라이버 를 버릴 수 있다.

탐색 공간을 좁히면 검정력이 오르고 놓칠 위험도 오른다

🤔 Check yourself

복제수가 정상(2벌)에서 1벌로 줄었을 때 log2 비 값은?

구역째 움직인다는 문제

CNV 의 가장 성가신 성질은 한 유전자만 골라 없애지 않는다는 것입니다. 염색체가 부러지고 붙는 사고이기 때문에, 한 번에 수십 개에서 수백 개 유전자가 함께 사라지거나 함께 늘어납니다.

그 결과 같은 구역의 유전자들은 환자별 값이 거의 똑같습니다. 통계적으로는 구별할 수 없다는 뜻입니다.

이것이 CNV 를 드라이버 후보로 쓸 때 가장 먼저 부딪히는 벽입니다.

Python Runs in your browser

# 같은 구역에 있는 유전자들은 값이 함께 움직입니다
환자 = ["P1", "P2", "P3", "P4", "P5", "P6"]
구역A = {                       # 9p21 결실 구역 안의 세 유전자
    "CDKN2A": [-1.9, -0.1, -2.1, -0.2, -1.8,  0.0],
    "CDKN2B": [-1.8, -0.1, -2.0, -0.2, -1.9,  0.1],
    "MTAP":   [-1.9,  0.0, -2.0, -0.1, -1.7,  0.0],
}
멀리 = {"EGFR": [ 0.2,  1.9,  0.1,  2.2,  0.0,  1.8]}

def 상관(a, b):
    n = len(a); ma = sum(a)/n; mb = sum(b)/n
    cov = sum((x-ma)*(y-mb) for x, y in zip(a, b))
    va  = sum((x-ma)**2 for x in a) ** 0.5
    vb  = sum((y-mb)**2 for y in b) ** 0.5
    return cov / (va*vb)

기준 = 구역A["CDKN2A"]
print("CDKN2A 와의 상관")
for 이름, 값 in list(구역A.items())[1:] + list(멀리.items()):
    print(f"  {이름:<8}{상관(기준, 값):+.3f}")
print()
print("같은 구역 안은 거의 1.0 — 통계만으로는 셋을 구별할 수 없습니다.")
print("이 셋 중 누가 진짜 드라이버인지는 5강·16강의 추가 단서로 가립니다.")

🤔 Check yourself

같은 결실 구역 안에 든 유전자 30개가 통계적으로 구별되지 않는 이유는?

후보를 추리는 첫 관문

그래서 DIGGIT 은 변이를 그대로 다 쓰지 않습니다. 본격적인 분석 전에 후보 자격 심사를 합니다. 대표적인 기준 셋입니다.

충분히 자주 나오는가 — 한두 환자에게만 있는 변이는 검정력이 없습니다
값이 실제로 흔들리는가 — 모든 환자가 같은 값이면 아무것과도 연관될 수 없습니다
기능하는가 — 복제수가 바뀔 때 발현도 따라 바뀌는가 (다음 강의 F-CNV)

🤔 Check yourself

DIGGIT 이 CNV 를 주된 입력으로 삼는 이유로 알맞지 않은 것은?