Lesson 3 of 20

상관관계의 벽 — GWAS 는 왜 기전을 못 말하나

맨해튼 그림 뒤에 숨은 문제

DIGGIT 이 나오기 전, 유전 변이와 병을 잇는 표준 방법은 GWAS (Genome-Wide Association Study, 전장유전체 연관분석) 였습니다. 방법은 단순합니다.

변이 하나하나에 대해 환자 집단과 대조 집단의 빈도가 다른가를 검정한다

수십만~수백만 개 자리를 전부 검정하고, 결과를 염색체 순서로 늘어놓아 -log10(p) 를 높이로 그린 그림이 그 유명한 맨해튼 플롯입니다. 높이 솟은 봉우리가 "이 근처에 뭔가 있다"는 신호입니다.

GWAS 는 위대한 성과를 냈습니다. 하지만 20년쯤 쌓이고 나서 남은 아쉬움이 있습니다.

High school상관관계의 벽

GWAS 는 변이와 표현형의 연관 을 찾는다. 수십만 명 규모로 하면 수백 개의 연관 이 나온다.

그런데 기전을 못 말한다

GWAS 가 말하는 것	말하지 않는 것
이 자리가 병과 연관	어느 유전자를 통해
—	어떤 방향으로
—	어느 세포에서

연관은 찾았는데 그것이 무엇을 하는지는 모른다 — GWAS 의 근본 문제

🎮 맨해튼 플롯을 직접 흔들어 보세요

표본 수와 유의 기준을 바꾸면 봉우리가 어떻게 변하는지, 우연히 솟은 봉우리가 얼마나 쉽게 생기는지 확인해 보세요.

High school왜 기전을 모르나

이유	내용
연관 불평형	가까운 변이들이 함께 유전됨
비암호 부위	연관 신호의 90%가 유전자 밖
먼 거리 조절	수십만 염기 떨어진 유전자를 조절
세포 특이성	어느 세포에서 작동하나

첫 줄을 자세히 보자

가까운 변이들은 함께 물려받는다. 그러니 어느 것이 원인인지 못 가른다.

연관 신호가 수십~수백 개 변이 로 이루어진 블록 으로 나온다.

함께 유전되는 것들은 자료로 구별할 수 없다 — 통계로는 못 푸는 문제

남은 세 가지 아쉬움

① 기전을 모른다

"이 자리와 병이 연관된다"까지입니다. 어떤 경로로 병이 되는지는 침묵합니다. 표적을 정하려면 경로를 알아야 합니다.

② 위치가 흐릿하다

연관 신호는 보통 유전자 사이 빈 구역에 뜹니다. 가까이 있는 유전자 여럿 중 누가 진짜인지 GWAS 자체로는 못 가립니다.

③ 검정을 너무 많이 한다

백만 번 검정하면 기준을 5×10⁻⁸ 까지 낮춰야 합니다. 진짜 신호도 이 문턱을 못 넘고 묻힙니다. (14강)

High school맨해튼 그림 뒤에 숨은 문제

GWAS 결과는 맨해튼 그림 으로 그린다 — 가로축이 유전체 위치, 세로축이 −log₁₀(p).

보이는 것	안 보이는 것
어디에 신호가 있나	어느 유전자인가
얼마나 강한가	효과 크기
—	기전

봉우리가 유전자를 가리키지 않는다

봉우리 아래에 유전자가 여럿 있거나 하나도 없을 수도 있다.

"가장 가까운 유전자" 로 지목하는 관행이 있는데 자주 틀린다.

위치 정보만으로는 어느 유전자가 원인인지 알 수 없다

DIGGIT 의 '가설 축소' 가 왜 통계적 이득인지 보여 주는 계산입니다.

Python Runs in your browser

# 다중검정의 무게를 숫자로 느껴 봅니다
import math

검정수 = 1_000_000          # GWAS 한 판
유의수준 = 0.05

# 아무 효과가 없는데도 우연히 p < 0.05 가 나오는 자리 수
기대_거짓양성 = 검정수 * 유의수준
print(f"보정 없이 p<0.05 를 쓰면 우연히 뜨는 자리: {기대_거짓양성:,.0f} 개")

# Bonferroni 보정
보정기준 = 유의수준 / 검정수
print(f"Bonferroni 기준: p < {보정기준:.1e}")
print(f"→ 이래서 GWAS 의 관례적 문턱이 5e-08 입니다")
print()

# 그럼 검정을 25번만 한다면? (DIGGIT 처럼 MR 25개로 좁힌 경우)
print(f"검정 25번일 때 기준: p < {유의수준/25:.4f}")
print("같은 신호라도 살아남을 확률이 완전히 달라집니다.")
print()

# 아래 위젯은 자리를 260개만 그립니다. 그 규모라면?
print(f"검정 260번 · 보정 없이 p<0.05 → 우연히 뜨는 자리 {260*유의수준:.0f}개쯤")
print(f"검정 260번 · Bonferroni 기준 → p < {유의수준/260:.5f}")
print("위젯에서 '거짓 봉우리' 칸이 이 언저리 숫자인지 보세요.")

High schoolDIGGIT 이 다르게 하는 것

	GWAS	DIGGIT
연결	변이 ↔ 표현형	변이 ↔ 조절자 활성
중간 단계	없음	있음
기전	모름	부분적으로 앎

중간 단계를 두는 것이 핵심이다

변이 → 조절자 → 표현형.

중간을 알면 어떻게 병을 일으키는지 안다.

그리고 검정력도 올라간다

표현형은 여러 요인 의 결과라 잡음이 크다. 조절자 활성은 더 가까운 결과라 신호가 강하다.

인과 사슬의 중간 지점을 재면 양 끝을 잇는 것보다 신호가 강하다

🤔 Check yourself

GWAS 의 결과가 '기전(mechanism)' 을 설명하지 못하는 근본적인 이유는?

DIGGIT 이 벽을 넘는 법

DIGGIT 은 GWAS 를 부정하지 않습니다. 가운데에 층을 하나 끼워 넣습니다.

	GWAS	DIGGIT
모형	변이 → 표현형	변이 → MR 활성 → 표현형
검정 대상	변이 × 표현형	변이 × 소수의 MR
검정 수	수십만~수백만	수천 (수백 배 감소)
결과 해석	"연관되어 있다"	"이 경로로 작동한다"
필요 자료	유전형 + 표현형	유전형 + 발현 + 표현형

대가도 있습니다. DIGGIT 은 같은 환자의 발현 자료를 요구합니다. GWAS 는 침만 있어도 되지만, DIGGIT 은 조직이 필요합니다. 그래서 DIGGIT 은 주로 암 조직 코호트(TCGA 같은) 에서 쓰입니다.

사슬을 두 토막으로 나눠 각각 확인하는 것이 DIGGIT 의 기본 전략입니다.

Python Runs in your browser

# '가운데 층' 이 있고 없고의 차이를 아주 작은 자료로 봅니다
# 환자 10명: (변이 유무, MR 활성, 병 아형: 1=나쁜 아형)
자료 = [
    (1,  2.1, 1), (1,  1.7, 1), (1,  2.6, 1), (1,  0.4, 0), (1,  1.9, 1),
    (0, -0.8, 0), (0,  0.2, 0), (0, -1.3, 0), (0,  1.8, 1), (0, -0.5, 0),
]

# ① GWAS 식: 변이와 아형만 본다
a = sum(1 for v, _, p in 자료 if v == 1 and p == 1)
b = sum(1 for v, _, p in 자료 if v == 1 and p == 0)
c = sum(1 for v, _, p in 자료 if v == 0 and p == 1)
d = sum(1 for v, _, p in 자료 if v == 0 and p == 0)
print("① 변이-아형 2×2 표")
print(f"           나쁜아형  좋은아형")
print(f"변이 있음     {a}        {b}")
print(f"변이 없음     {c}        {d}")
print("→ 연관은 보이지만 '왜' 는 알 수 없습니다")
print()

# ② DIGGIT 식: 사슬을 두 토막으로 나눠 각각 확인
m = lambda xs: sum(xs)/len(xs) if xs else 0
print("② 사슬 1: 변이 → MR 활성")
print("   변이 있음 평균 활성", round(m([x for v,x,_ in 자료 if v==1]), 2))
print("   변이 없음 평균 활성", round(m([x for v,x,_ in 자료 if v==0]), 2))
print("   사슬 2: MR 활성 → 아형")
print("   나쁜아형 평균 활성", round(m([x for _,x,p in 자료 if p==1]), 2))
print("   좋은아형 평균 활성", round(m([x for _,x,p in 자료 if p==0]), 2))
print()
print("두 토막이 모두 이어져야 '이 경로로 작동한다' 고 말할 수 있습니다.")

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DIGGIT 이 GWAS 에 비해 추가로 요구하는 자료는 무엇인가요?

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맨해튼 플롯에서 봉우리가 유전자 사이 빈 구역에 뜨는 일이 흔한데, 이것이 문제가 되는 이유는?