5강 / 20강

F-CNV — 실제로 작동하는 복제수 변이만 남기기

복제수와 발현이 함께 움직이는가

결실 구역 안 유전자 30개를 어떻게 가릴까요? DIGGIT 이 쓰는 첫 번째 칼은 간단하면서도 강력합니다.

복제수가 바뀔 때 발현량도 따라 바뀌는 유전자만 남긴다

이렇게 걸러 낸 것을 F-CNV (functional CNV, 기능성 복제수 변이) 라고 부릅니다. 논리는 이렇습니다 — 유전자를 한 벌 잃었는데도 만들어지는 양이 그대로라면, 세포가 어떤 식으로든 보정하고 있다는 뜻이고, 그 변이는 세포에 실질적인 변화를 주지 못한 것입니다. 그런 변이가 병을 일으켰을 리 없습니다.

고등학생실제로 작동하는 복제수 변이만

CNV 구간에 유전자가 100개 있다. 그중 실제로 영향받는 것 은 몇 개일까?

확인 방법

복제수와 발현이 함께 움직이는가

관찰	해석
복제수↑ 발현↑	기능적 CNV (F-CNV)
복제수↑ 발현 그대로	보상됨 — 기능적이지 않음

복제수가 늘어도 발현이 안 변하면 그 변이는 아무 일도 안 한 것이다

🎮 산점도를 보며 기준을 정해 보세요

유전자를 바꿔 가며 복제수-발현 산점도를 보세요. 어떤 것은 뚜렷한 기울기가 보이고, 어떤 것은 구름처럼 흩어져 있습니다.

고등학생왜 보상이 일어나나

기전	내용
용량 보상	세포가 발현을 조절해 균형을 맞춤
단백질 수준 조절	과잉 단백질을 분해
되먹임	산물이 자기 전사를 억제

그러니 복제수만으로는 부족하다

2배가 되었다고 발현이 2배 가 되지 않는다.

얼마나 되나

연구마다 다르지만 구간 유전자의 절반 이하 만 발현이 유의하게 변한다는 보고가 많다.

그러니 F-CNV 필터로 후보가 절반 이하 로 준다.

유전체 변화가 반드시 발현 변화로 이어지지 않는다 — 그것을 확인해야 한다

같은 구역, 같은 결실 — 그런데 하나만 살아남습니다. 이것이 F-CNV 필터의 힘입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 복제수와 발현의 상관을 직접 계산해 봅니다
환자 = 12
# (복제수 log2비, 발현 log2)
CDKN2A = [(-2.0, 3.1), (-1.9, 3.4), (-0.1, 6.2), (0.0, 6.0), (-2.1, 3.0), (0.1, 6.4),
          (-1.8, 3.6), (0.0, 6.1), (-2.0, 3.2), (0.2, 6.5), (-1.7, 3.8), (-0.1, 6.0)]
MTAP   = [(-2.0, 5.9), (-1.9, 6.1), (-0.1, 6.0), (0.0, 5.8), (-2.1, 6.2), (0.1, 5.9),
          (-1.8, 6.1), (0.0, 6.0), (-2.0, 5.8), (0.2, 6.2), (-1.7, 5.9), (-0.1, 6.1)]

def 피어슨(쌍):
    xs = [a for a, _ in 쌍]; ys = [b for _, b in 쌍]
    n = len(xs); mx = sum(xs)/n; my = sum(ys)/n
    cov = sum((x-mx)*(y-my) for x, y in zip(xs, ys))
    sx  = sum((x-mx)**2 for x in xs) ** 0.5
    sy  = sum((y-my)**2 for y in ys) ** 0.5
    return cov / (sx*sy)

def 순위(xs):                       # 동점은 평균 순위
    정렬 = sorted(range(len(xs)), key=lambda i: xs[i])
    r = [0]*len(xs); i = 0
    while i < len(정렬):
        j = i
        while j+1 < len(정렬) and xs[정렬[j+1]] == xs[정렬[i]]: j += 1
        평균 = (i + j) / 2 + 1
        for k in range(i, j+1): r[정렬[k]] = 평균
        i = j + 1
    return r

def 스피어만(쌍):                    # 값 대신 순위로 재는 상관 (5강 뒷부분 참고)
    xs = [a for a, _ in 쌍]; ys = [b for _, b in 쌍]
    return 피어슨(list(zip(순위(xs), 순위(ys))))

for 이름, 자료 in [("CDKN2A", CDKN2A), ("MTAP", MTAP)]:
    r = 피어슨(자료); rho = 스피어만(자료)
    판정 = "F-CNV ✅ (기능함)" if abs(rho) > 0.5 else "탈락 ❌ (복제수만 변함)"
    print(f"{이름:<8} 피어슨 {r:+.3f}   스피어만 {rho:+.3f}   {판정}")

print()
print("둘 다 같은 구역에서 똑같이 결실되었지만,")
print("발현이 따라 내려간 것은 CDKN2A 뿐입니다.")
print()
print("아래 위젯이 쓰는 자료가 바로 이 표입니다 —")
print(f"CDKN2A 를 고르면 ρ = {스피어만(CDKN2A):+.2f}, "
      f"MTAP 를 고르면 ρ = {스피어만(MTAP):+.2f} 가 뜹니다.")

고등학생스피어만 상관을 쓰는 이유

복제수와 발현의 관계를 스피어만(순위 상관)으로 잰다.

	피어슨	스피어만
재는 것	직선 관계	단조 관계
이상치	취약	강함
분포 가정	정규	없음

왜 단조로 충분한가

"복제수가 늘면 발현이 는다" 는 방향만 맞으면 된다.

정확히 비례할 필요는 없다.

그리고 복제수는 이산값이다

0, 1, 2, 3, 4… 같은 정수다. 그러면 순위 기반 이 자연스럽다.

관계의 방향만 필요하면 순위 상관이 더 튼튼하다

고등학생F-CNV 의 한계

한계	내용
발현 변화 없이 기능하는 변이	단백질 서열이 바뀐 경우
세포 특이적 효과	덩어리 자료에서 안 보임
시간 지연	지금은 안 보여도 나중에
표본 수	상관을 재려면 충분해야

첫 줄이 중요하다

SNV 로 단백질이 바뀌면 발현은 그대로 인데 기능이 다르다.

F-CNV 필터는 CNV 에만 적용된다.

필터는 그 필터가 전제하는 기전에만 유효하다

🤔 확인 문제

F-CNV 필터가 걸러 내려는 것은 무엇인가요?

왜 피어슨이 아니라 스피어만인가

복제수 자료는 값이 뭉쳐 있습니다 — 결실된 환자들은 −2 근처, 정상인 환자들은 0 근처에 덩어리로 모입니다. 게다가 아주 드물게 +4 같은 극단적 증폭이 하나 끼면 피어슨 상관은 그 하나에 크게 끌려갑니다.

스피어만 상관은 값 대신 순위를 씁니다. 극단값이 있어도 "제일 큰 값" 이라는 순위 하나로만 취급되므로 훨씬 덜 흔들립니다. 관계가 직선이 아니어도, 단조롭게 늘거나 줄기만 하면 잡아냅니다.

순위로 바꾸는 한 수가 자료의 이상값에 대한 방패가 됩니다.

Python 브라우저에서 실행

# 극단값 하나가 피어슨을 어떻게 흔드는지 봅니다
def 피어슨(xs, ys):
    n = len(xs); mx = sum(xs)/n; my = sum(ys)/n
    cov = sum((x-mx)*(y-my) for x, y in zip(xs, ys))
    sx = sum((x-mx)**2 for x in xs)**0.5; sy = sum((y-my)**2 for y in ys)**0.5
    return cov/(sx*sy)

def 순위(xs):                       # 동점은 평균 순위
    정렬 = sorted(range(len(xs)), key=lambda i: xs[i])
    r = [0]*len(xs); i = 0
    while i < len(정렬):
        j = i
        while j+1 < len(정렬) and xs[정렬[j+1]] == xs[정렬[i]]: j += 1
        평균 = (i + j) / 2 + 1
        for k in range(i, j+1): r[정렬[k]] = 평균
        i = j + 1
    return r

def 스피어만(xs, ys):
    return 피어슨(순위(xs), 순위(ys))

cn = [-2, -2, -2, -1, 0, 0, 0, 0, 1, 1]
ex = [ 3,  3,  4,  5, 6, 6, 6, 7, 7, 8]
print("정상 자료      피어슨 %.3f  스피어만 %.3f" % (피어슨(cn, ex), 스피어만(cn, ex)))

cn2 = cn + [6]                       # 극단적 증폭 환자 한 명 추가
ex2 = ex + [6]                       # 그런데 발현은 안 늘었다
print("극단값 하나 추가 피어슨 %.3f  스피어만 %.3f" % (피어슨(cn2, ex2), 스피어만(cn2, ex2)))
print()
print("피어슨은 크게 떨어지고 스피어만은 덜 흔들립니다.")
print("그래서 복제수-발현 관계에는 보통 스피어만을 씁니다.")

🤔 확인 문제

복제수–발현 상관에 스피어만(순위) 상관을 즐겨 쓰는 이유로 가장 알맞은 것은?

🤔 확인 문제

F-CNV 필터를 통과했다는 것은 무엇을 뜻하나요?