8강 / 20강

VIPER — 부하들의 웅성거림으로 활성을 읽는다

측정하지 않고 추론한다

단백질이 실제로 얼마나 일하고 있는가(활성) 는 재기 어렵습니다. 인산화되어야 켜지는 단백질도 있고, 다른 단백질과 붙어야 켜지는 것도 있고, 아예 mRNA 양과 단백질 양이 따로 노는 경우도 흔합니다.

VIPER (Virtual Inference of Protein activity by Enriched Regulon analysis) 는 질문을 뒤집습니다.

두목을 재는 대신, 부하들이 얼마나 일사불란하게 움직였는지를 잰다

C/EBPβ 가 켜는 표적 50개가 죄다 올라가 있고, 끄는 표적 20개가 죄다 내려가 있다면? C/EBPβ 단백질은 못 봤어도 켜져 있다고 판정합니다. 이것이 VIPER 입니다.

고등학생측정하지 않고 추론한다

VIPER 의 발상은 단순하다.

부하들의 웅성거림으로 상사의 활동을 읽는다

관찰	추론
표적들이 다 올라감	활성화
표적들이 다 내려감	비활성화
제각각	변화 없음

직접 못 재는 것을 그것이 남긴 자국으로 재는 것 — 반복되는 전략

🎮 표적들을 움직여 보세요

표적 하나하나의 발현을 올리고 내려 보면서 추정 활성이 어떻게 반응하는지 보세요. 끄는 표적(MoR 이 음수) 을 내리면 활성이 올라간다는 점을 확인해 보시고요.

고등학생순위로 바꾸는 이유

VIPER 는 발현을 순위 로 바꿔서 쓴다.

이유	내용
이상치에 강함	극단값도 그냥 1등
정규화에 둔감	단조 변환은 순위를 안 바꿈
분포가 통일됨	샘플 간 비교 가능

5강에서 스피어만을 쓴 이유와 같다

둘 다 순위 기반 이다.

값의 정확한 크기보다 순서 가 중요하고, 그러면 이상치와 정규화 문제가 사라진다.

같은 원리가 파이프라인의 여러 곳에서 반복해 쓰인다

가중 평균은 '얼마나', NES 는 '우연이라 하기 어려운가' 를 말합니다. 실제 VIPER 는 순위 기반 aREA 를 쓰지만 뼈대는 같습니다.

Python 브라우저에서 실행

# VIPER 의 핵심 계산을 아주 단순한 형태로 직접 해 봅니다
# 시그니처: 각 유전자의 '변화량' (예: 이 환자 vs 전체 평균)
시그니처 = {
    "TNC": 2.1, "SERPINE1": 1.8, "TIMP1": 1.4, "COL1A1": 2.3, "CHI3L1": 0.9,
    "OLIG2": -1.7, "SOX2": -1.2, "DLL3": -1.5,
    "ACTB": 0.1, "GAPDH": -0.2, "RPL13": 0.05,        # 관계없는 유전자들
}
레귤론 = {   # 표적: (MoR, 신뢰도)
    "TNC": (0.92, 0.88), "SERPINE1": (0.85, 0.91), "TIMP1": (0.78, 0.74),
    "COL1A1": (0.81, 0.66), "CHI3L1": (0.70, 0.59),
    "OLIG2": (-0.74, 0.71), "SOX2": (-0.55, 0.48), "DLL3": (-0.62, 0.53),
}

# 활성 ≈ Σ (MoR × 신뢰도 × 시그니처) / Σ 신뢰도
분자 = sum(mor * lik * 시그니처[g] for g, (mor, lik) in 레귤론.items())
분모 = sum(lik for _, lik in 레귤론.values())
활성 = 분자 / 분모

print("표적별 기여")
for g, (mor, lik) in 레귤론.items():
    기여 = mor * lik * 시그니처[g]
    print(f"  {g:<10} MoR {mor:+.2f}  변화 {시그니처[g]:+.2f}  → 기여 {기여:+.3f}")
print()
print(f"추정 활성(가중 평균) = {활성:+.3f}")
print("켜는 표적이 올라가고 끄는 표적이 내려가서, 둘 다 활성을 밀어 올렸습니다.")
print()

# 가중 평균은 '얼마나' 를 말해 주지만 '우연인가' 는 말해 주지 않습니다.
# 표적의 변화가 z-점수라면, 가중합의 귀무 표준편차는 √(Σw²) 입니다 (w = MoR × 신뢰도).
# 그것으로 나눈 값이 곧 z — 이것이 NES 의 뼈대입니다.
무게제곱합 = sum((mor * lik) ** 2 for mor, lik in 레귤론.values())
NES = 분자 / 무게제곱합 ** 0.5
print(f"√Σw² = {무게제곱합 ** 0.5:.3f}")
print(f"NES  = {분자:.3f} / {무게제곱합 ** 0.5:.3f} = {NES:+.2f}")
print()
print(f"표적 {len(레귤론)}개가 모두 같은 방향으로 밀어 준 결과입니다.")
print("같은 값이 이 아래 위젯의 기본 상태에도 그대로 뜹니다 — 대조해 보세요.")

고등학생활성이 발현보다 나은 점

	발현	활성
잡음	큼	작음
탈락	취약	강함
번역 후 조절	안 보임	보임

왜 잡음이 작은가

표적 100개의 평균 이니 잡음이 √100 = 10배 준다.

12강에서 이것이 검정력으로 이어진다

잡음이 10배 줄면 표본이 100배 늘어난 것과 같은 효과다.

여럿을 평균하면 잡음이 √n 배 줄고 그것이 곧 검정력이 된다

aREA 의 첫 단계입니다. 값을 버리고 순서만 남깁니다.

Python 브라우저에서 실행

# 순위 변환을 직접 해 봅니다
시그니처 = {"TNC": 2.1, "COL1A1": 2.3, "SERPINE1": 1.8, "CHI3L1": 0.9,
            "ACTB": 0.1, "RPL13": 0.05, "GAPDH": -0.2, "SOX2": -1.2,
            "DLL3": -1.5, "OLIG2": -1.7}

정렬 = sorted(시그니처.items(), key=lambda kv: kv[1])
n = len(정렬)
print(f"{'유전자':<10}{'값':>7}{'순위':>5}{'0~1 위치':>10}")
for i, (g, v) in enumerate(정렬, 1):
    print(f"{g:<10}{v:>7.2f}{i:>5}{i/(n+1):>10.3f}")
print()
print("어떤 값이든 0~1 사이 위치로 바뀝니다.")
print("시료마다 스케일이 달라도 순위는 비교할 수 있습니다.")

고등학생11강에서 세로축이 된다

DIGGIT 의 핵심 그림은 이렇다.

축	내용
가로	변이 (있음/없음)
세로	조절자 활성

두 군의 활성이 다르면

변이가 그 조절자의 활성과 연관되어 있다.

그리고 DNA 변이는 결과가 될 수 없으니 원인 방향 이 정해진다.

활성을 잘 재는 것이 곧 인과를 잘 찾는 것이 된다

🤔 확인 문제

VIPER 가 단백질 활성을 '추론' 할 수 있는 근거는 무엇인가요?

NES — 활성을 표준화한 점수

VIPER 의 출력은 조절자마다 하나씩 붙는 NES (Normalized Enrichment Score, 정규화 농축 점수) 입니다.

NES 는 z-점수처럼 읽습니다 — 0 이 기준, +2 를 넘으면 뚜렷하게 켜진 것
부호가 방향 — 양수면 활성화, 음수면 억제
p값으로 바로 바뀝니다 — 표준정규분포의 꼬리 면적

NES 는 이 강의 끝까지 계속 나옵니다. 10강에서는 마스터 레귤레이터를 고르는 자로, 11강에서는 변이와 이을 세로축으로 쓰입니다.

NES 를 보면 p값이 대충 떠올라야 뒤 강의가 편해집니다.

Python 브라우저에서 실행

# NES 를 p값으로 바꿔 봅니다 — 표준정규분포의 양측 꼬리
import math

def 정규누적(z):                      # Φ(z)
    return 0.5 * (1 + math.erf(z / math.sqrt(2)))

def NES를p로(nes):
    return 2 * (1 - 정규누적(abs(nes)))

print(f"{'NES':>6}{'양측 p값':>14}{'해석':>16}")
for nes in [0.5, 1.0, 1.96, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0]:
    p = NES를p로(nes)
    해석 = "유의하지 않음" if p > 0.05 else "유의함" if p > 1e-4 else "매우 강함"
    print(f"{nes:>6.2f}{p:>14.2e}{해석:>16}")
print()
print("NES ±1.96 이 p=0.05 입니다 — z-점수와 똑같은 눈금입니다.")

🤔 확인 문제

VIPER 가 내놓는 NES 가 −3.2 인 조절자에 대해 바르게 말한 것은?

🤔 확인 문제

VIPER 가 발현값을 순위로 바꿔 쓰는 이유로 가장 알맞은 것은?