Lesson 6 of 20

시그니처 — 현장의 소란을 숫자로 적기

무엇과 견주어 올라갔는가, 그것이 전부다

지금까지는 지도를 다뤘습니다. 이제 현장으로 갑니다.

형사가 사건 현장에 도착했습니다. "이 집 창문이 열려 있다"는 사실만으로는 아무것도 알 수 없어요. 평소에도 열려 있었나를 알아야 단서가 됩니다. 유전자 발현도 똑같습니다. 어떤 유전자가 100 만큼 발현되었다는 사실 자체는 아무 말도 하지 않습니다. 정상 조직에서는 얼마였는지와 견주어야 뜻이 생깁니다.

이 "견줌"의 결과를 유전자 발현 시그니처(Gene Expression Signature, GES) 라고 부릅니다. 유전자마다 숫자 하나씩, 크게는 유전자 20,000개짜리 긴 목록이에요.

시그니처(유전자) = (이 시료의 값 − 기준의 값) / 기준의 흩어진 정도

High school현장의 소란을 숫자로 적기

시그니처 는 발현이 얼마나 변했나 를 유전자마다 적은 것이다.

유전자	시그니처 값
A	+2.3 — 많이 올라감
B	−1.8 — 내려감
C	0.1 — 거의 안 변함

"변했다" 는 무엇과 견준 것인가

반드시 기준 이 있어야 한다.

무엇과 견주어 올라갔는가 — 그것이 시그니처의 전부다

t 통계량은 '차이'를 '흩어진 정도'로 나눈 값입니다 — 크기와 일관성을 함께 봅니다.

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# 종양 4개 vs 정상 4개 — 유전자별 t 통계량으로 시그니처를 만듭니다.
import math

발현 = {
    #  유전자      종양 4개                  정상 4개
    "NPM1":   ([9.1, 9.4, 8.8, 9.6],   [6.2, 6.0, 6.4, 6.1]),
    "RPL5":   ([8.2, 8.6, 8.0, 8.4],   [6.8, 7.0, 6.6, 6.9]),
    "CDK4":   ([7.5, 7.1, 7.8, 7.3],   [6.9, 7.2, 6.8, 7.0]),
    "CDKN1A": ([4.1, 3.8, 4.3, 4.0],   [7.2, 7.0, 7.4, 7.1]),
    "ACTB":   ([9.9, 9.8, 10.0, 9.9],  [9.9, 9.9, 9.8, 10.0]),   # 안 변한다
}

def 평균(v): return sum(v) / len(v)
def 분산(v):
    m = 평균(v)
    return sum((x - m) ** 2 for x in v) / (len(v) - 1)

def t통계량(a, b):
    # 웰치의 t — 두 집단의 흩어진 정도가 달라도 되는 형태
    va, vb = 분산(a) / len(a), 분산(b) / len(b)
    분모 = math.sqrt(va + vb)
    return (평균(a) - 평균(b)) / 분모 if 분모 else 0.0

시그니처 = {g: t통계량(종양, 정상) for g, (종양, 정상) in 발현.items()}

print(f"{'유전자':<9}{'종양평균':>9}{'정상평균':>9}{'t':>9}")
for g, (종양, 정상) in 발현.items():
    print(f"{g:<9}{평균(종양):>9.2f}{평균(정상):>9.2f}{시그니처[g]:>9.2f}")

print()
for g, t in sorted(시그니처.items(), key=lambda kv: -kv[1]):
    막대 = "▲" * min(20, round(abs(t))) if t > 0 else "▼" * min(20, round(abs(t)))
    print(f"  {g:<9}{t:>+8.2f}  {막대}")

High school기준을 무엇으로 삼나

기준	묻는 것
정상 조직	이 종양이 정상과 얼마나 다른가
다른 환자들	이 환자가 다른 환자와 얼마나 다른가
치료 전	치료로 얼마나 변했나
전체 평균	—

기준이 답을 정한다

같은 종양이라도 무엇과 견주느냐 로 "올라간 유전자" 목록이 완전히 달라진다.

그래서 물음을 먼저 정해야 한다

"이 종양의 특징은?" 이면 정상과 견주고, "이 환자만의 특징은?" 이면 다른 환자와 견준다.

비교 대상을 고르는 것이 곧 질문을 고르는 것이다

왜 차이가 아니라 t 통계량인가

단순히 평균의 차이만 보면 안 되는 이유가 있습니다. 어떤 유전자는 원래 샘플마다 널을 뛰고, 어떤 유전자는 늘 얌전합니다.

유전자 A — 종양 평균 10, 정상 평균 8. 차이 2. 그런데 두 집단 모두 값이 5 에서 13 사이를 오갑니다. → 우연일 수 있다

유전자 B — 종양 평균 6.2, 정상 평균 6.0. 차이 0.2. 그런데 두 집단 모두 값이 소수점 둘째 자리까지 붙어 있습니다. → 진짜다

차이만 보면 A가 열 배 크지만, 실제로 믿을 만한 것은 B 입니다. t 통계량은 차이를 흩어진 정도로 나눠 이 둘을 구분합니다.

🎮 시그니처가 만들어지는 것을 지켜보세요

왼쪽에서 각 유전자의 종양/정상 값을 흔들어 보세요. 오른쪽에 t 통계량 막대가 실시간으로 다시 그려집니다. 흩어짐(변동성) 슬라이더를 올려 보면 평균 차이는 그대로인데 t 가 쭉 줄어드는 것을 볼 수 있습니다.

High school단일 샘플 시그니처

VIPER 의 강점 하나는 샘플 하나 에서도 활성을 잴 수 있다는 것이다.

단계	하는 일
1	이 샘플의 발현을 참조 집단 과 견줌
2	유전자마다 z 점수를 계산
3	그것이 이 샘플의 시그니처

왜 이것이 유용한가

임상에서는 환자 하나 를 봐야 한다. "이 환자의 어느 단백질이 활성화되었나."

집단 비교만 되면 개인 진료에 못 쓴다.

개인화 의료를 하려면 샘플 하나에서 답이 나와야 한다

평균 차이(fold change)만으로 시그니처를 만들면 시끄러운 유전자에 속습니다.

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# 같은 평균 차이라도 흩어진 정도가 다르면 시그니처가 완전히 달라집니다.
import math

def 평균(v): return sum(v)/len(v)
def 분산(v):
    m = 평균(v); return sum((x-m)**2 for x in v)/(len(v)-1)
def t통계량(a, b):
    분모 = math.sqrt(분산(a)/len(a) + 분산(b)/len(b))
    return (평균(a)-평균(b))/분모 if 분모 else 0.0

경우 = {
    "차이 크고 들쭉날쭉": ([12, 6, 14, 8], [10, 4, 12, 6]),
    "차이 작고 안정적":   ([6.2, 6.2, 6.3, 6.1], [6.0, 6.0, 6.1, 5.9]),
}

for 이름, (종양, 정상) in 경우.items():
    d = 평균(종양) - 평균(정상)
    print(f"{이름}")
    print(f"   평균 차이 {d:+.2f}   t 통계량 {t통계량(종양, 정상):+.2f}")

print()
print("평균 차이는 첫째가 10배 크지만, 믿을 만한 것은 둘째입니다.")
print("VIPER 에 넣을 시그니처는 '차이'가 아니라 't' 여야 합니다.")

High school시그니처를 만들 때의 주의

주의	내용
배치효과	기술적 차이가 시그니처에 들어감
참조 집단의 구성	대표성이 있나
정규화	7강 — 순위로 바꿀 것
낮은 발현 유전자	잡음이 큼

참조 집단이 특히 중요하다

참조가 다른 조직이거나 다른 배치 면 그 차이가 시그니처의 대부분 을 차지한다.

그러면 VIPER 가 배치효과의 조절자 를 찾게 된다.

시그니처가 무엇을 반영하는지 모르면 활성 추론도 무의미해진다

🤔 Check yourself

유전자 발현 시그니처가 담고 있는 것은?

🤔 Check yourself

평균 차이(fold change) 대신 t 통계량을 쓰는 까닭은?

🤔 Check yourself

종양 시료는 A 병원, 정상 시료는 B 병원에서 받아 시그니처를 만들었습니다. 가장 큰 위험은?