Lesson 19 of 20

약물 표적 — 활성을 뒤집는 약 찾기

종양이 올려놓은 것을 내리는 약을 데이터에서 고른다

마스터 레귤레이터 열 개를 찾았습니다. 이제 어떻게 할까요? "이 단백질을 억제하는 약을 만듭시다"는 10년짜리 이야기입니다. 환자는 그때까지 기다릴 수 없어요.

그래서 방향을 바꿉니다 — 이미 있는 약 중에서 이 단백질들의 활성을 꺼 주는 것을 찾자. 이것이 OncoTreat 라 불리는 접근입니다.

어떻게 하나

약 하나하나를 세포주에 처리하고 처리 전후의 RNA를 읽습니다. 그러면 약마다 "이 약이 무엇을 바꿨나" 시그니처가 생깁니다.
그 시그니처에 VIPER 를 돌려 약물별 단백질 활성 변화를 얻습니다.
종양의 MR 활성 프로파일과 부호가 반대인 약을 찾습니다.

종양이 올려놓은 단백질을 내리고, 내려놓은 단백질을 올리는 약. 그림을 거울처럼 뒤집는 약이 좋은 후보입니다.

High school활성을 뒤집는 약 찾기

종양이 어떤 조절자를 올려놓았다. 그것을 내리는 약 을 찾고 싶다.

단계	하는 일
1	종양의 활성 시그니처를 구함
2	약물 처리 세포의 시그니처를 구함
3	반대 방향 인 약을 찾음

종양이 올린 것을 내리는 약 — 그것이 연결성 지도의 발상이다

반전 점수는 두 프로파일이 얼마나 '거울'인지를 재는 −1 ~ +1 사이의 값입니다.

Python Runs in your browser

# 반전 점수 — 종양 프로파일과 약물 프로파일의 '거울 정도'를 잽니다.
MR = ["MR1","MR2","MR3","MR4","MR5","MR6","MR7","MR8"]

종양 = {"MR1":+6.2, "MR2":+5.8, "MR3":+5.1, "MR4":+4.6,
        "MR5":-4.9, "MR6":-5.3, "MR7":-4.2, "MR8":+4.0}

약물 = {
    "약A (완벽한 거울)": {"MR1":-5.9, "MR2":-5.5, "MR3":-4.8, "MR4":-4.3,
                          "MR5":+4.7, "MR6":+5.0, "MR7":+4.0, "MR8":-3.8},
    "약B (같은 방향)":   {"MR1":+5.5, "MR2":+5.1, "MR3":+4.6, "MR4":+4.1,
                          "MR5":-4.4, "MR6":-4.8, "MR7":-3.9, "MR8":+3.6},
    "약C (아무 효과 없음)": {k: 0.2 for k in MR},
    "약D (절반만 거울)": {"MR1":-5.8, "MR2":-5.4, "MR3":+4.9, "MR4":+4.4,
                          "MR5":-4.6, "MR6":+5.1, "MR7":+4.1, "MR8":-3.7},
}

def 반전점수(종양, 약):
    # 부호가 반대이고 둘 다 클수록 큰 양수가 되도록
    분자 = -sum(종양[k]*약[k] for k in MR)
    크기 = (sum(v*v for v in 종양.values()) * sum(약[k]**2 for k in MR)) ** 0.5
    return 분자/크기 if 크기 else 0.0

print(f"{'약물':<22}{'반전 점수':>11}   판정")
for 이름, 프로파일 in sorted(약물.items(), key=lambda kv: -반전점수(종양, kv[1])):
    s = 반전점수(종양, 프로파일)
    판정 = "유력 후보 ★" if s > 0.7 else ("쓸모없음" if abs(s) < 0.3 else
            ("역효과 우려 ⚠" if s < -0.7 else "애매"))
    print(f"{이름:<22}{s:>+11.3f}   {판정}")

print()
print("약B 를 보세요 — 종양과 같은 방향으로 밀고 있습니다. 주면 안 되는 약입니다.")

🎮 약을 골라 보세요

왼쪽에 종양의 MR 활성 프로파일이, 오른쪽에 후보 약물들이 있습니다. 약을 누르면 종양 프로파일 위에 겹쳐 그려지고 반전 점수가 계산됩니다. 종양 프로파일도 직접 바꿀 수 있습니다 — 환자마다 다른 약이 1등이 되는 것을 확인해 보세요. 그것이 맞춤 치료입니다.

High school연결성 지도 (CMap)

수천 개 약물을 세포에 처리하고 발현 변화 를 기록한 데이터베이스다.

규모	내용
약물	수천~수만
세포주	수십
시그니처	수백만

질병 시그니처와 견준다

일치도	해석
같은 방향	병을 흉내 냄
반대 방향	치료 후보

병의 시그니처를 뒤집는 약을 자료에서 고르는 것 — 계산적 약물 재창출

High school발현 대신 활성으로

VIPER 를 쓰면 발현 시그니처 대신 활성 시그니처 로 비교할 수 있다.

	발현 기반	활성 기반
차원	수만 유전자	수천 조절자
잡음	큼	작음
해석	어려움	기전이 명확
세포주 간 이식	어려움	나은 편

마지막이 실무적으로 중요하다

약물 자료는 세포주 에서 얻는다. 환자 종양과 발현 프로파일이 아주 다르다.

그런데 조절자 활성 은 더 보존된다.

추상화 수준을 올리면 서로 다른 계 사이의 비교가 가능해진다

환자별 활성 프로파일 → 환자별 약물 순위. 이것이 VIPER 가 임상으로 가는 길입니다.

Python Runs in your browser

# 환자마다 1등 약이 달라집니다 — 이것이 '맞춤'의 뜻입니다.
MR = ["MR1","MR2","MR3","MR4","MR5","MR6"]

환자들 = {
    "환자 1": {"MR1":+6.0,"MR2":+5.5,"MR3":+1.0,"MR4":-0.5,"MR5":-5.0,"MR6":-4.5},
    "환자 2": {"MR1":+0.5,"MR2":-1.0,"MR3":+6.2,"MR4":+5.8,"MR5":-0.2,"MR6":+0.7},
    "환자 3": {"MR1":+4.0,"MR2":+3.8,"MR3":+4.2,"MR4":+3.9,"MR5":-4.1,"MR6":-3.7},
}
약물 = {
    "약A": {"MR1":-6.1,"MR2":-5.4,"MR3":-0.8,"MR4":+0.3,"MR5":+5.2,"MR6":+4.4},
    "약B": {"MR1":-0.4,"MR2":+0.9,"MR3":-6.0,"MR4":-5.7,"MR5":+0.1,"MR6":-0.6},
    "약C": {"MR1":-4.1,"MR2":-3.9,"MR3":-4.0,"MR4":-3.8,"MR5":+4.2,"MR6":+3.6},
}

def 반전(a, b):
    분자 = -sum(a[k]*b[k] for k in MR)
    크기 = (sum(a[k]**2 for k in MR) * sum(b[k]**2 for k in MR)) ** 0.5
    return 분자/크기 if 크기 else 0.0

print(f"{'':<9}" + "".join(f"{d:>9}" for d in 약물) + "    추천")
for 이름, 프로 in 환자들.items():
    점수 = {d: 반전(프로, 약물[d]) for d in 약물}
    최고 = max(점수, key=점수.get)
    print(f"{이름:<9}" + "".join(f"{점수[d]:>+9.2f}" for d in 약물) + f"    → {최고}")

print()
print("세 환자에게 각각 다른 약이 1등입니다.")
print("같은 병명이어도 활성 프로파일이 다르면 다른 약이 맞습니다.")

High school그런데 어렵다

어려움	내용
세포주 ≠ 환자	미세환경이 없음
단기 처리	6~24시간 vs 만성 치료
농도	세포 실험이 대개 고농도
약물동태	실제로 도달하나

성공 사례도 있다

이 방식으로 찾은 약물 후보가 동물 실험과 일부 임상 에서 확인된 사례가 있다.

그런데 실패가 훨씬 많다

계산으로 찾은 후보의 대부분이 실제로는 안 듣는다.

계산적 약물 재창출은 후보를 주지 답을 주지 않는다 — 이 강의의 반복 주제

🤔 Check yourself

OncoTreat 방식에서 좋은 약물 후보의 조건은?

🤔 Check yourself

OncoTarget 과 OncoTreat 의 차이로 옳은 것은?

🤔 Check yourself

같은 병명의 환자 셋에게 반전 점수 1위 약이 각각 다르게 나왔습니다. 이것이 뜻하는 바는?