13강 / 20강

msVIPER — 두 무리를 견주다

종양 집단 대 정상 집단, 한 판 승부

VIPER 에는 얼굴이 두 개 있습니다.

	msVIPER	VIPER
묻는 것	이 집단이 저 집단과 왜 다른가	이 환자 한 명은 어떤 상태인가
시그니처	집단 대 집단 t 통계량 한 벌	샘플마다 한 벌씩
결과	마스터 레귤레이터 순위표 하나	단백질 × 샘플 활성 행렬
쓰는 곳	기전 연구 · 약물 표적 발굴	환자 층화 · 맞춤 치료

ms 는 master regulator signature 를 뜻합니다. 먼저 msVIPER 로 큰 그림을 잡고, 그다음 VIPER 로 환자별 지도를 그리는 것이 캘리파노 랩 파이프라인의 표준 순서입니다.

고등학생두 무리를 견주다

msVIPER 는 두 집단 을 비교한다.

비교	예
종양 vs 정상	—
반응 vs 무반응	—
치료 전 vs 후	—

단일 샘플 VIPER 와의 차이

	VIPER	msVIPER
시그니처	샘플 하나 vs 참조	집단 A vs 집단 B
출력	샘플마다 활성	차이의 조절자
순열	어려움	샘플 섞기 가능

집단 비교는 순열이 가능해서 통계적으로 더 튼튼하다

6강부터 11강까지 배운 것을 전부 이어 붙인 완전한 msVIPER 입니다.

Python 브라우저에서 실행

# msVIPER 를 처음부터 끝까지 — 10강의 area() 를 그대로 씁니다.
import math
from statistics import NormalDist
Z = NormalDist(0, 1)

# ── 발현 행렬: 유전자 → (종양 5개, 정상 5개)
발현 = {
    "T1": ([8.2,8.5,8.0,8.7,8.3], [6.1,6.0,6.3,5.9,6.2]),
    "T2": ([7.1,7.4,6.9,7.2,7.0], [6.8,7.0,6.7,6.9,6.8]),
    "A1": ([9.1,9.3,8.9,9.4,9.0], [6.5,6.6,6.4,6.7,6.5]),
    "A2": ([8.8,9.0,8.6,9.1,8.9], [6.9,7.0,6.8,7.1,6.9]),
    "A3": ([8.5,8.7,8.3,8.8,8.6], [7.1,7.0,7.2,6.9,7.1]),
    "A4": ([4.2,4.0,4.4,3.9,4.1], [7.5,7.6,7.4,7.7,7.5]),
    "B1": ([6.9,7.1,6.8,7.0,6.9], [6.8,7.0,6.7,6.9,6.8]),
    "B2": ([7.2,7.0,7.3,7.1,7.2], [7.1,7.2,7.0,7.3,7.1]),
    "B3": ([6.5,6.7,6.4,6.6,6.5], [6.6,6.5,6.7,6.4,6.6]),
    "B4": ([7.8,7.6,7.9,7.7,7.8], [7.7,7.8,7.6,7.9,7.7]),
    "C1": ([5.1,5.3,5.0,5.2,5.1], [6.9,7.0,6.8,7.1,6.9]),
    "C2": ([5.5,5.7,5.4,5.6,5.5], [7.2,7.3,7.1,7.4,7.2]),
}

# ── 레귤론 세 개: TF → { 부하: (MoR, likelihood) }
네트워크 = {
    "TF_A": {"A1": (+0.9,1.0), "A2": (+0.85,0.9), "A3": (+0.8,0.8), "A4": (-0.9,0.7)},
    "TF_B": {"B1": (+0.9,1.0), "B2": (+0.8,0.9), "B3": (+0.7,0.8), "B4": (+0.6,0.6)},
    "TF_C": {"C1": (+0.9,1.0), "C2": (+0.85,0.9), "A1": (+0.4,0.5), "B1": (+0.3,0.3)},
}

def 평균(v): return sum(v)/len(v)
def 분산(v):
    m = 평균(v); return sum((x-m)**2 for x in v)/(len(v)-1)

# ① 시그니처 만들기 (6강)
시그니처 = {}
for g, (종양, 정상) in 발현.items():
    분모 = math.sqrt(분산(종양)/len(종양) + 분산(정상)/len(정상))
    시그니처[g] = (평균(종양) - 평균(정상)) / 분모 if 분모 else 0.0

# ② 정규분위수로 (9강)
N = len(시그니처)
오름 = sorted(시그니처, key=lambda g: 시그니처[g])
t2 = {g: Z.inv_cdf((i+1)/(N+1)) for i, g in enumerate(오름)}
절대 = sorted(시그니처, key=lambda g: abs(시그니처[g]))
t1 = {g: Z.inv_cdf(0.5 + 0.5*(i+1)/(N+1)) for i, g in enumerate(절대)}

# ③ aREA + NES (10·11강)
def area_nes(레귤론):
    부하 = [g for g in 레귤론 if g in t2]
    최대 = max(레귤론[g][1] for g in 부하)
    w = {g: 레귤론[g][1]/최대 for g in 부하}
    합 = sum(w.values())
    s1 = sum(w[g]/합 * 레귤론[g][0] * t2[g] for g in 부하)
    s2 = sum(w[g]/합 * (1-abs(레귤론[g][0])) * t1[g] for g in 부하)
    es = (abs(s1) + max(s2, 0.0)) * (1.0 if s1 >= 0 else -1.0)
    return es * math.sqrt(sum(x*x for x in w.values()))

결과 = {tf: area_nes(R) for tf, R in 네트워크.items()}

print("=== msVIPER 마스터 레귤레이터 순위표 ===")
print(f"{'전사인자':<8}{'NES':>8}{'p':>12}   판정")
for tf, nes in sorted(결과.items(), key=lambda kv: -abs(kv[1])):
    p = 2*(1 - Z.cdf(abs(nes)))
    판정 = "활성 ▲" if nes > 0 else "억제 ▼"
    print(f"{tf:<8}{nes:>+8.2f}{p:>12.2e}   {판정}")

결과를 읽는 법

순위표의 각 줄은 이렇게 읽습니다.

NES = +8.3 — 이 전사인자의 부하들이 MoR 이 시키는 방향으로 강하게 쏠렸습니다. 종양에서 이 단백질이 활성화되어 있습니다.

NES = −6.1 — 부하들이 반대 방향으로 쏠렸습니다. 종양에서 이 단백질이 억제되어 있습니다. 종양 억제 인자가 꺼져 있는 상황이 흔히 이렇게 나옵니다.

NES = +0.4 — 아무 말도 안 합니다. 이 단백질은 두 집단 사이에서 활성이 다르지 않습니다.

주의할 점 — NES 가 음수인 것도 중요한 발견입니다. 순위표를 절대값으로 정렬하는 이유가 그것입니다. 종양을 굴리는 브레이크 고장도 액셀 폭주만큼 중요한 단서니까요.

고등학생무엇을 얻나

msVIPER 의 출력은 조절자 순위표 다.

조절자	NES	해석
A	+5.2	종양에서 크게 활성화
B	−4.8	종양에서 비활성화
C	0.3	차이 없음

이것이 발현 차이 목록보다 나은 점

	발현 차등	활성 차등
목록 크기	수천 개	수십 개
해석	무엇이 변했나	무엇이 그것을 시켰나

결과의 목록보다 원인의 목록이 짧고 해석하기 쉽다

🎮 집단을 직접 만들어 견주세요

왼쪽에서 종양 샘플의 유전자 발현을 조절하고, 오른쪽에서 순위표가 다시 그려지는 것을 보세요. TF_A 의 부하 중 브레이크 하나(A4)를 반대로 움직여 보면 순위가 어떻게 무너지는지 확인할 수 있습니다.

고등학생그런데 인과는 아니다

말할 수 있는 것	말할 수 없는 것
이 조절자의 표적들이 많이 변했다	이 조절자가 원인이다
활성 추정치가 다르다	실제 단백질 활성이 다르다

왜 인과가 아닌가

조절자 A 의 표적이 변한 것이 A 때문 일 수도, 다른 것이 A 의 표적들을 바꾼 것일 수도 있다.

특히 표적이 겹칠 때

16강의 그림자 문제다. A 와 B 가 표적을 공유하면 누가 진짜인지 못 가른다.

활성 추론은 상태를 말하지 인과를 말하지 않는다

이 행렬이 VIPER 의 최종 산출물입니다. 발현 행렬을 활성 행렬로 바꿔 놓았습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 환자별 VIPER — 시그니처만 바꾸면 활성 '행렬'이 나옵니다.
import math
from statistics import NormalDist
Z = NormalDist(0, 1)

발현 = {   # 유전자 → 환자 6명의 값
    "A1": [9.2, 6.4, 9.0, 6.5, 8.9, 6.3],
    "A2": [9.0, 6.6, 8.8, 6.7, 9.1, 6.5],
    "A3": [8.7, 7.0, 8.9, 7.1, 8.6, 6.9],
    "B1": [6.5, 9.1, 6.6, 9.0, 6.4, 9.2],
    "B2": [6.7, 8.8, 6.5, 8.9, 6.8, 8.7],
    "B3": [6.9, 8.5, 7.0, 8.6, 6.8, 8.4],
    "X1": [7.0, 7.1, 6.9, 7.0, 7.1, 6.9],
    "X2": [7.5, 7.4, 7.6, 7.5, 7.4, 7.6],
}
네트워크 = {
    "TF_A": {"A1": (+0.9,1.0), "A2": (+0.85,0.9), "A3": (+0.8,0.8)},
    "TF_B": {"B1": (+0.9,1.0), "B2": (+0.85,0.9), "B3": (+0.8,0.8)},
}
환자 = ["P1","P2","P3","P4","P5","P6"]

def 환자시그니처(j):
    # 환자 j 를 '나머지 전부'와 견준다
    sig = {}
    for g, v in 발현.items():
        나머지 = [v[k] for k in range(len(v)) if k != j]
        m = sum(나머지)/len(나머지)
        s = (sum((x-m)**2 for x in 나머지)/(len(나머지)-1)) ** 0.5
        sig[g] = (v[j] - m) / s if s else 0.0
    return sig

def nes(레귤론, sig):
    N = len(sig)
    오름 = sorted(sig, key=lambda g: sig[g])
    t2 = {g: Z.inv_cdf((i+1)/(N+1)) for i, g in enumerate(오름)}
    절대 = sorted(sig, key=lambda g: abs(sig[g]))
    t1 = {g: Z.inv_cdf(0.5 + 0.5*(i+1)/(N+1)) for i, g in enumerate(절대)}
    부하 = [g for g in 레귤론 if g in t2]
    최대 = max(레귤론[g][1] for g in 부하)
    w = {g: 레귤론[g][1]/최대 for g in 부하}; 합 = sum(w.values())
    s1 = sum(w[g]/합 * 레귤론[g][0] * t2[g] for g in 부하)
    s2 = sum(w[g]/합 * (1-abs(레귤론[g][0])) * t1[g] for g in 부하)
    es = (abs(s1) + max(s2,0.0)) * (1.0 if s1 >= 0 else -1.0)
    return es * math.sqrt(sum(x*x for x in w.values()))

print("=== 단백질 활성 행렬 (NES) ===")
print(f"{'':<7}" + "".join(f"{p:>8}" for p in 환자))
for tf, R in 네트워크.items():
    행 = [nes(R, 환자시그니처(j)) for j in range(len(환자))]
    print(f"{tf:<7}" + "".join(f"{x:>+8.2f}" for x in 행))

print()
print("P1·P3·P5 는 TF_A 형, P2·P4·P6 은 TF_B 형입니다.")
print("환자를 이렇게 나누는 것이 '활성 기반 환자 층화'입니다.")

고등학생결과를 어떻게 검증하나

검증	내용
독립 코호트	다른 자료에서도 나오나
단백질 측정	실제로 활성이 다른가
섭동 실험	끄면 표현형이 바뀌나
알려진 생물학	말이 되나

세 번째가 궁극적 검증이다

"이 조절자가 원인" 이라면 끄면 표현형이 바뀌어야 한다.

그것이 인과의 증거 다.

계산은 후보를 줄 뿐

수천 개 중 수십 개 로 좁혀 주면 실험이 가능해진다.

계산의 값어치는 실험할 것을 골라 주는 데 있다

🤔 확인 문제

msVIPER 와 (환자별) VIPER 의 알고리즘상 차이는?

🤔 확인 문제

msVIPER 결과에서 어떤 전사인자의 NES 가 −7.2 였습니다. 옳은 해석은?

🤔 확인 문제

VIPER 가 만들어 낸 단백질 활성 행렬로 할 수 있는 일로 가장 알맞은 것은?