Lesson 6 of 20

개의 참조 유전체 — CanFam3.1 에서 Dog10K 까지

제5장 「참조 게놈은 정답이 아니다」 · 마틴의 둘째 질문

마틴의 둘째 질문 — "CanFam3.1 참조 게놈에 대한 이해가 있는가."

소설은 그 질문의 뜻을 이렇게 풉니다.

참조 유전체는 정답이 아니다

"어느 한 개체의 서열을 정리해 둔 것이고, 정리된 정도가 종마다 다르다."

사람의 참조 유전체는 수십 년 동안 다듬어졌습니다. 유전자의 경계가 어디인지, 어느 구간이 무엇을 하는지가 촘촘하게 적혀 있습니다. 알려진 변이를 모아 둔 데이터베이스도 큽니다.

개의 것은 그만큼 다듬어지지 않았습니다.

개 참조 유전체의 계보

이름	UCSC	해	누구	어떻게 만들었나
CanFam2.0	canFam2	2005	타샤 (복서 ♀)	Sanger 산탄총 초안
CanFam3.1	canFam3	2011	타샤	같은 개체를 다듬은 판. 이야기가 쓴 것
UU_Cfam_GSD_1.0	canFam4	2020	Mischka (저먼셰퍼드)	롱리드. 변이 연구에서 널리 쓰인다
UMICH_Zoey_3.1	canFam5	2020	Zoey (그레이트데인)	롱리드. GC 가 높은 구간을 많이 채웠다
ROS_Cfam_1.0	—	2020	래브라도 리트리버	Roslin 연구소. 지금 Ensembl 의 기준 판
Dog10K_Boxer_Tasha_1.0	canFam6	2021	타샤 (같은 개!)	PacBio 롱리드로 다시 조립

마지막 줄이 재미있습니다. 같은 개를 다시 읽었습니다. 개체가 달라진 것이 아니라 읽는 기술이 달라진 것입니다.

그리고 표 가운데를 보세요. 2020년 한 해에 세 마리가 새로 조립됐습니다 — 저먼셰퍼드, 그레이트데인, 래브라도. 개 유전체학이 한 마리로는 부족하다고 판단한 해였습니다. 참조 유전체를 바꾸면 변이 부르기 결과가 실제로 달라진다는 것이 그 뒤 보고됐습니다 (Jagannathan 등, 2022).

GC 가 높은 구간이 특히 많이 채워졌습니다. 프로모터와 첫 exon 이 거기에 몰려 있습니다.

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# CanFam3.1 → Dog10K_Boxer_Tasha_1.0 : 같은 개, 다른 조립 (Wang 2021)
rows = [
    ("BUSCO 완전도",      "92.2 %",  "95.3 %",  "빠져 있던 보존 유전자가 채워졌다"),
    ("서열 연속성",        "기준",     "100배 이상", "contig 가 길어졌다"),
    ("메운 구멍",          "—",       "23,000 개 이상", "N 으로 비어 있던 자리"),
    ("새로 찾은 단백질 전사체", "—",   "1,200 개 이상", "GC 가 높은 첫 exon 이 많다"),
]
w = max(len(r[0]) for r in rows) + 2
print(f"{'항목':<{w}}{'CanFam3.1':>14}{'Dog10K Tasha':>16}   메모")
for a, b, c, d in rows:
    print(f"{a:<{w}}{b:>14}{c:>16}   {d}")
print()
print("같은 개체입니다. 달라진 것은 읽는 기술입니다 — Sanger/짧은 리드 → PacBio 롱리드.")

그럼 왜 아직도 CanFam3.1 을 쓰나

세 가지 이유입니다.

주석이 붙어 있다. 유전자 이름·exon 경계·조절 구간이 CanFam3.1 좌표로 적혀 있습니다. 새 조립은 서열이 좋아도 주석이 따라오는 데 시간이 걸립니다.
남들이 쓴다. 지난 십몇 년의 개 논문·데이터셋이 CanFam3.1 좌표입니다. 내 결과를 남의 것과 견주려면 같은 자를 써야 합니다.
도구가 준비돼 있다. 알려진 변이 목록·반복 구간 표·SnpEff 데이터베이스.

그래서 실무에서는 새 조립으로 옮길 값어치가 있는가를 그때그때 정합니다. 옮긴다면 좌표를 통째로 다시 계산(liftover)해야 하고, 그 과정에서 일부가 떨어져 나갑니다.

사람 것과 견주면 — 지도의 촘촘함

	사람 (GRCh38 / T2T)	개 (CanFam3.1)
유전체 길이	약 3.1 Gb	약 2.4 Gb
염색체	22 상염색체 쌍 + XY = 46개	38 상염색체 쌍 + XY = 78개
알려진 변이	dbSNP · gnomAD — 수억 개	훨씬 작다. 품종 편중도 있다
유전자 경계	수십 년 다듬음	덜 정확하다
체세포 변이 자료	COSMIC · TCGA	거의 없다

염색체 수가 다르다는 것이 실무에서 바로 걸립니다. 개는 상염색체가 38쌍이고 모두 말단동원체(acrocentric)입니다. 사람 도구의 기본값이 chr1..chr22 라면 개에서는 chr1..chr38 이어야 합니다.

마지막 줄이 무섭습니다. 오류 없이 결과가 나오고, 없어진 것을 아무도 모릅니다.

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# 개 염색체 목록을 손으로 만들어 본다 — 도구 기본값을 그대로 쓰면 안 되는 이유
human = [f"chr{i}" for i in range(1, 23)] + ["chrX", "chrY", "chrM"]
dog   = [f"chr{i}" for i in range(1, 39)] + ["chrX", "chrY", "chrM"]

print("사람:", len(human), "개  →", ", ".join(human[:3]), "...", ", ".join(human[-3:]))
print("개  :", len(dog),   "개  →", ", ".join(dog[:3]),   "...", ", ".join(dog[-3:]))
print()
missing = [c for c in dog if c not in human]
print("사람 기본값을 그대로 쓰면 빠지는 염색체:", len(missing), "개")
print("  ", ", ".join(missing))
print()
print("빠진 염색체의 리드는 '변이가 없다'가 아니라 '보지 않았다'가 됩니다.")
print("KIT 은 CFA13 — 사람 기본값(chr1~22)에 들어 있으므로 이 사고는 조용히 지나갑니다.")

🤔 Check yourself

Dog10K_Boxer_Tasha_1.0 이 CanFam3.1 과 다른 점으로 옳은 것은?

🤔 Check yourself

사람용 파이프라인 기본값(chr1~chr22, X, Y)을 개 데이터에 그대로 쓰면 무슨 일이 생깁니까?

🤔 Check yourself

실무에서 아직 CanFam3.1 을 쓰는 이유로 가장 약한 것은?