18강 / 20강

발현이 달라진 것 ≠ 표적 — 1,470개에서 몇 개로

TNIK 은 이 목록의 어디에 있는가 · Ren F, et al. Nat Biotechnol 43:63–75 (2025)

14강까지 와서 유전자 1,470개가 남았습니다. q < 0.05, |g| > 1.0, 네 시리즈에서 방향 일치. 통계적으로는 흠잡을 데가 없어요.

그런데 이 중 몇 개가 약의 표적이 될까요?

거의 없습니다.

고등학생발현이 달라진 것과 표적은 다르다

1,470개가 남았습니다. 이 중 몇 개가 실제로 약의 표적이 될까요? 아주 적습니다.

학교에 불이 났을 때 복도에 사람이 몰려 있다고 해서, 복도가 불의 원인은 아닙니다. 불이 난 결과로 사람이 모인 거예요. 발현이 달라진 유전자 대부분이 이 복도의 사람들입니다.

유형	비유	약 표적으로
원인 유전자	불의 발화점	가장 좋음 — 드묾
매개 유전자	불을 퍼뜨리는 통로	쓸 만함
결과 유전자	모여든 사람들	표적으로는 부적합, 표지자로는 유용

고등학생표적이 되려면 통과해야 할 체

발현 차이 위에 조건이 더 붙습니다.

조건	왜 필요한가
약으로 때릴 수 있는 종류인가	키나아제·수용체·효소는 가능, 전사인자·구조단백질은 어려움
세포 안 어디에 있나	세포 표면·분비형이면 항체도 가능
정상 조직에서는 어떤가	온몸에서 필요한 유전자면 부작용이 큼
인과 근거가 있나	유전학·동물모델·기전 연구
이미 약이 있나	있으면 재창출 기회, 없으면 처음부터

1,470개에 이 다섯 개 체를 차례로 대면 보통 수십 개로 줄어듭니다. 그리고 이 체들은 GEO 자료에 들어 있지 않아요. 다른 자료원에서 가져와야 합니다.

그래서 발현 위에 다른 종류의 증거를 얹습니다.

필터	묻는 것	자료 출처
약이 붙을 자리가 있나	효소·수용체·이온통로인가, 아니면 구조단백질인가	DrugBank · ChEMBL
정상 조직에서 꺼져 있나	다른 장기에서도 켜져 있으면 부작용이 난다	GTEx · Human Protein Atlas
유전학이 뒷받침하나	이 유전자 변이가 병 위험을 바꾸는가	GWAS 카탈로그 (`/gwas`)
끄면 정말 낫나	세포·동물에서 껐을 때 표현형이 돌아오는가	Perturb-seq (`/pseq`) · 동물실험
네트워크의 위쪽인가	이 유전자가 다른 유전자들을 조절하는 자리인가	ARACNe·VIPER (`/arac` · `/viper`)

필터마다 한 자릿수씩 줄어듭니다. 곱해지니까요.

Python 브라우저에서 실행

# 필터를 하나씩 얹을 때 남는 수 — 대략의 감각입니다.
n = 1470
print(f"{'단계':40s} {'남는 수':>8s}")
print(f"{'메타분석 통과 (q<0.05, |g|>1, 방향 일치)':40s} {n:8,d}")

filters = [
    ("약이 붙을 자리가 있는 부류",     0.15),
    ("정상 조직에서 충분히 꺼져 있다", 0.40),
    ("유전학 또는 교란 실험의 뒷받침", 0.15),
]
for label, frac in filters:
    n = int(n * frac)
    print(f"{label:40s} {n:8,d}   (x{frac})")
print()
print("천오백 개가 열 개 남짓으로 줄어듭니다.")
print("필터가 곱해지기 때문입니다. 그 열 개에서 실험이 시작됩니다.")

이 강의의 진짜 시험지는 이겁니다. 인실리코메디신이 IPF 표적으로 고른 유전자가 우리 목록의 어디에 있는가?

그 유전자는 TNIK 입니다 (Ren F, et al. Nat Biotechnol 43:63–75, 2025). TNIK 억제제 ISM001-055 는 실제로 임상에 들어갔어요.

고등학생TNIK은 어디에 있는가

TNIK은 섬유증 표적으로 실제 연구된 키나아제입니다(/tnik 강의에서 자세히 다룹니다). 이 강의의 순위표에서 TNIK을 찾아보면 상위권이 아닙니다.

질문	답
TNIK이 상위에 없으면 우리 분석이 틀렸나	아니다
왜 상위에 없나	발현 변화가 크지 않아도 기능적으로 중요할 수 있다
그럼 발현 순위는 쓸모없나	아니다 — 후보를 좁히는 첫 체로는 유용

키나아제는 양보다 활성으로 일합니다. 인산화 상태는 mRNA에 안 보입니다.

같은 이유로 순위표 1등이 최고의 표적이라는 보장도 없어요. 순위표는 답이 아니라 다음 질문의 목록입니다.

우리 방법이 못 찾은 표적. 이것이 이 강의에서 가장 중요한 결과입니다.

Python 브라우저에서 실행

# TNIK 이 우리 메타분석 결과의 어디에 있는가.
print("이 강의의 결과에서 TNIK 은 —")
print()
print("  상위 600개 목록에      : 없음")
print("  q < 0.05 통과          : 아니오")
print("  |g| > 1.0              : 아니오")
print()
print("발현 메타분석만으로는 TNIK 을 찾을 수 없었습니다.")
print()
print("그런데 TNIK 억제제는 실제로 임상 2상까지 갔습니다.")
print("우리 방법이 틀린 걸까요, 아니면 이 방법으로는 못 찾는 종류일까요?")

발현 메타분석은 표적의 한 종류만 봅니다. 그 종류를 알아야 해요.

Python 브라우저에서 실행

# 발현으로 잡히는 표적과 안 잡히는 표적.
kinds = [
    ("전사인자·구조단백질", "발현이 실제로 늘어난다",        "잘 잡힌다"),
    ("분비 단백질·효소",    "만들어서 내보내야 하니 늘어난다", "잘 잡힌다"),
    ("키나아제",            "인산화로 켜진다 — 양은 그대로",   "안 잡힌다"),
    ("수용체",              "리간드가 늘고 수용체는 그대로",   "잘 안 잡힌다"),
    ("합성치사 짝",         "정상 세포에도 똑같이 있다",       "안 잡힌다"),
]
print(f"{'표적의 종류':22s} {'왜':32s} {'발현 메타분석':>14s}")
for k, why, verdict in kinds:
    print(f"{k:22s} {why:32s} {verdict:>14s}")

고등학생이 강의가 만든 순위표의 지위

정리하면 이렇습니다.

순위표가 말하는 것	말하지 않는 것
네 코호트에서 일관되게 크게 달라졌다	병의 원인이다
다음 실험 대상 후보다	약이 될 수 있다
mRNA 수준에서 그렇다	단백질도 그렇다
조직 전체 평균에서 그렇다	어느 세포에서인지

마지막 줄이 큰 한계입니다. 폐 조직을 통째로 갈아 재면 여러 세포의 평균이 나와요. 섬유화에서 섬유아세포가 늘어나면, 그 세포에 많은 유전자는 전부 "올라간" 것으로 보입니다. 세포 하나하나를 봐야 구분되는데, 그건 단일세포 자료(/tenx)의 영역입니다.

🤔 확인 문제

IPF 에서 콜라겐 유전자가 크게 오르는 것이 표적으로 이어지기 어려운 이유는?

🤔 확인 문제

IPF 폐에서 유전자 여럿이 함께 올라 보이는 현상 중, 유전자 자체의 변화가 아닌 것은?

해설 조직 전체를 갈아서 재면 세포 구성의 변화가 유전자 발현의 변화로 보입니다. 이것을 풀려면 단일세포 자료가 필요해요 (/immune).

🤔 확인 문제

TNIK 이 발현 메타분석에서 잡히지 않은 이유로 가장 알맞은 것은?