Lesson 19 of 20

【실습】 MM-PBSA — 200~484 kcal/mol 이 왜 이상한가

「the top hundred ligands based on binding energy with energy in the range of 200–484 kcal/mol」

논문의 마지막 계산입니다. g_mmpbsa 로 상위 300개 리간드의 결합에너지를 계산해 상위 100개가 200~484 kcal/mol 범위에 있었다고 보고합니다.

이 강은 손을 움직여 그 숫자를 따집니다. 세 가지를 봅니다 — 부호 · 크기 · 무엇이 빠졌는가.

부호와 크기를 먼저 봅니다. 둘 다 말이 안 됩니다.

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import math

R = 1.987e-3; T = 298.15

print("실제로 측정된 결합 자유에너지의 범위")
print()
cases = [("약한 결합 (mM)",       -4.1),
         ("보통 (uM)",           -8.2),
         ("좋은 약 (nM)",        -12.3),
         ("아주 강함 (pM)",      -16.4),
         ("biotin-streptavidin", -18.3)]
for name, dg in cases:
    kd = math.exp(dg/(R*T))
    print(f"  {name:22s} {dg:>7.1f} kcal/mol   Kd = {kd:>10.2e} M")
print()
print("자연계에서 알려진 가장 강한 비공유 결합이 약 -18 kcal/mol 입니다.")
print()
print("논문이 보고한 값:  200 ~ 484 kcal/mol")
print("  · 부호가 양수입니다 (결합은 음수여야 합니다)")
print("  · 크기가 자연계 최강의 10~27 배입니다")
kd_bad = math.exp(-200/(R*T))
print(f"  · -200 kcal/mol 이었다면 Kd = {kd_bad:.2e} M — 우주에 그런 분자는 없습니다")

High school위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

실제로 측정된 결합 자유에너지의 범위를 나열했습니다. 가장 강한 것(비오틴)이 −18.3 kcal/mol 이에요.

논문의 값은 +200 ~ +484 입니다.

문제	왜
부호	결합은 음수여야 한다
크기	자연계 최강의 10~27배

숫자를 볼 때 하는 두 가지 검사

부호가 맞나, 크기가 있을 법한가. 이 둘만 봐도 대부분의 오류가 잡힙니다. 계산 안 해도 돼요.

이 셀이 답에 가장 가깝습니다. 큰 항 하나를 빼먹으면 정확히 그 크기의 값이 남습니다.

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# 전형적인 MM-PBSA 분해. 왜 200~484 가 나올 수 있는지 보입니다.
terms = [
    ("van der Waals",        -62.0),
    ("Electrostatic",       -410.0),
    ("Polar solvation (PB)", +448.0),
    ("SASA (non-polar)",      -8.5),
]
print(f"{'항':24s}{'kcal/mol':>12s}")
print("-" * 38)
run = 0.0
for name, v in terms:
    run += v
    print(f"{name:24s}{v:>12.1f}")
print("-" * 38)
print(f"{'합계 (엔트로피 제외)':24s}{run:>12.1f}")
print()
print("정전기 항만 보면 -410 입니다. 극성 용매화만 보면 +448 입니다.")
print("둘을 더해야 비로소 말이 되는 값이 나옵니다.")
print()
print("논문의 200~484 는 이 두 항 중 하나만 보고했을 때 나오는 크기입니다.")
print("(또는 부호 규약이 반대이거나, 단위가 kJ/mol 일 수도 있습니다)")

가설 하나를 더 세우고 계산으로 검증했습니다. GROMACS 기본 단위가 kJ/mol 이라는 것이 결정적 단서예요.

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# kJ/mol 이었을 가능성도 확인해 봅시다.
KJ_PER_KCAL = 4.184

print("만약 논문의 값이 사실은 kJ/mol 이었다면")
for v in (200.0, 484.0):
    print(f"  {v:>6.1f} kJ/mol = {v/KJ_PER_KCAL:>7.2f} kcal/mol")
print()
print("-47.8 ~ -115.7 kcal/mol (부호를 뒤집으면)")
print()
print("이것도 여전히 큽니다. 하지만 엔트로피를 뺀 MM-PBSA 값으로는")
print("흔히 나오는 범위입니다 — MM-PBSA 는 원래 절대값을 과대평가합니다.")
print()
print("그래서 MM-PBSA 의 올바른 쓰임은 절대값이 아니라 '상대 순위' 입니다.")
print("GROMACS 는 kJ/mol 이 기본 단위라, 이 가설이 가장 그럴듯합니다.")

MM-PBSA 를 쓰는 올바른 방법입니다. 순위에만 씁니다.

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import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

# MM-PBSA 는 절대값은 나쁘고 상대 순위는 쓸 만합니다.
rng = np.random.default_rng(113)
n = 40
true_dg = rng.uniform(-13, -5, n)
mmpbsa  = true_dg*4.5 - 20 + rng.normal(0, 9, n)   # 과대평가 + 잡음

fig, ax = plt.subplots(figsize=(6.2, 3.6))
ax.scatter(true_dg, mmpbsa, s=34, color="#3d5a80", edgecolor="k", lw=0.3)
r = np.corrcoef(true_dg, mmpbsa)[0, 1]
ax.set_xlabel("experimental dG (kcal/mol)")
ax.set_ylabel("MM-PBSA (kcal/mol, no entropy)")
ax.set_title(f"absolute values are wrong, ranking correlates (r = {r:.2f})")
plt.tight_layout()
plt.show()
print("상관계수:", round(r, 2))
print("절대값은 몇 배씩 틀리지만 순위는 어느 정도 맞습니다.")
print("→ MM-PBSA 는 '이 리간드가 저것보다 낫다' 에만 씁니다.")

🤔 Check yourself

결합 자유에너지가 −200 kcal/mol 일 수 없는 이유는?

🤔 Check yourself

MM-PBSA 결과의 올바른 쓰임은?

정전기	−410
극성 용매화	+448
합	+38