10강 / 20강

약물다움 — 리핀스키 다섯 규칙과 그 예외

Fig. 6 「Parameters used to screen ligands based on drug likeliness」

1997년 화이자의 크리스토퍼 리핀스키가 경구 흡수되는 약들의 성질을 세어 보고 규칙을 냈습니다. 지금 Rule of Five 라고 부르는 것입니다.

성질	기준	왜	PGG 는
분자량	≤ 500	크면 막을 못 지난다	940 ✗
logP	≤ 5	너무 기름지면 안 녹는다	3.43 ✓
수소결합 주개	≤ 5	많으면 탈수 비용이 크다	15 ✗
수소결합 받개	≤ 10	같은 이유	26 ✗

논문의 최종 후보 PGG 는 네 규칙 중 셋을 위반합니다. 그런데 논문은 이 화합물이 "약물성 시험을 통과했다" 고 적어요.

논문이 보고한 logP 3.43 은 통과합니다. 나머지 셋은요? 표에 없습니다 — 논문이 적지 않았어요.

Python 브라우저에서 실행

import pandas as pd

pgg = pd.read_csv("dock_pgg.tsv", sep="\t")
print(pgg.to_string(index=False))
print()

# 리핀스키 검사
props = {"MW": 940.7, "logP": 3.43, "HBD": 15, "HBA": 26}
rules = [("MW",   500, "<="), ("logP",   5, "<="),
         ("HBD",    5, "<="), ("HBA",   10, "<=")]

print("PGG (beta-1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-D-glucopyranose)")
print()
viol = 0
for name, limit, op in rules:
    v = props[name]
    ok = v <= limit
    viol += (not ok)
    print(f"  {name:6s} = {v:>7.2f}   기준 {op} {limit:<5} {'통과' if ok else '위반'}")
print()
print("위반:", viol, "/ 4")
print("리핀스키 규칙은 '위반 2개 이상이면 경구 흡수가 어렵다' 로 씁니다.")

고등학생위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

PGG 의 네 성질을 리핀스키 기준에 넣어 봤습니다. 네 개 중 셋을 위반합니다.

성질	PGG	기준
분자량	940	≤ 500 ❌
수소결합 주개	15	≤ 5 ❌
수소결합 받개	26	≤ 10 ❌
logP	3.43	≤ 5 ✅

규칙은 "위반 2개 이상이면 경구 흡수가 어렵다" 로 씁니다. 셋이면 확실히 어렵죠.

그런데 논문에는?

통과한 logP 하나만 적혀 있습니다. 나머지 셋은 표에 없어요.

PGG 는 경구 약 분포에서 완전히 벗어나 있습니다. 천연물 분포의 꼬리에 있어요.

Python 브라우저에서 실행

import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

rng = np.random.default_rng(61)
n = 2000
# 경구 약과 천연물의 분자량 분포를 견줍니다.
oral = rng.normal(360, 95, n)
nat  = rng.lognormal(np.log(430), 0.55, n)

fig, ax = plt.subplots(figsize=(6.8, 3.2))
ax.hist(oral, bins=50, alpha=0.65, color="#3d5a80", label="typical oral drugs")
ax.hist(nat,  bins=80, alpha=0.55, color="#8a9a5b", label="natural products")
ax.axvline(500, color="#e07a5f", ls="--", lw=1.5, label="Lipinski MW = 500")
ax.axvline(940, color="#b5651d", ls="-",  lw=2.0, label="PGG = 940")
ax.set_xlim(0, 1400)
ax.set_xlabel("molecular weight"); ax.set_ylabel("count")
ax.legend(fontsize=8, frameon=False)
plt.tight_layout()
plt.show()

🤔 확인 문제

리핀스키 규칙(Rule of Five)은 무엇인가?

🤔 확인 문제

논문의 ADMET 보고에서 명백히 이상한 값은?