1강 / 20강

45,000개에서 하나로 — 깔때기의 모양

Nath 2017 「Ligand Preparation」~「Protein-Ligand Docking」

가상탐색(virtual screening)의 뼈대는 단순합니다. 계산이 싼 방법으로 많이 버리고, 비싼 방법은 남은 것에만 씁니다.

이 논문의 깔때기를 그대로 옮기면 이렇습니다.

단계	도구	남은 수	기준
리간드 준비	LigPrep	45,000	뼈대(scaffold)당 형태 하나
1차 도킹	Glide HTVS	—	점수 < −7 kcal/mol
약물성 거르개	FAF-Drugs3	7,779	ADMET
2차 도킹	AutoDock Vina	300	\|affinity\| ≥ 10.9, 중복 제거
3차 도킹	Glide SP	50	gscore 상위
4차 도킹	Glide XP	10	Table 2
결합에너지	g_mmpbsa	100	300개를 다시 계산

표를 보면 이상한 점이 하나 있습니다. 찾으셨나요?

고등학생대학 입시 전형과 같은 모양

지원자 45,000명 중 10명을 뽑아야 합니다. 어떻게 할까요?

단계	드는 시간	남는 수
서류 자동 검토	1인당 1초	7,779명
1차 면접	1인당 10분	300명
2차 면접	1인당 1시간	50명
최종 심층 면접	1인당 하루	10명

가상탐색이 정확히 이 모양입니다. 싼 방법으로 많이 버리고, 비싼 방법은 남은 소수에만 씁니다.

비유가 깨지는 자리 — 그리고 이게 핵심입니다

입시에서는 떨어진 지원자가 재수해서 다시 옵니다. 가상탐색에서는 앞 단계에서 버린 분자가 절대 안 돌아옵니다. 그리고 앞 단계가 가장 부정확해요.

숫자를 나란히 놓으면 각 단계가 얼마나 가혹한지 보입니다.

Python 브라우저에서 실행

import pandas as pd

f = pd.read_csv("dock_funnel.tsv", sep="\t")
print(f.to_string(index=False))
print()

# 각 단계에서 얼마나 버렸나
kept = [45000, 7779, 300, 50, 10]
names = ["LigPrep", "ADMET 뒤", "Vina 뒤", "SP 뒤", "XP 뒤"]
prev = None
for n, k in zip(names, kept):
    if prev is None:
        print(f"{n:10s} {k:>7,d}")
    else:
        print(f"{n:10s} {k:>7,d}   ({100*k/prev:5.1f}% 통과, {prev-k:,d}개 버림)")
    prev = k
print()
print("전체 통과율:", f"{100*10/45000:.4f}%", "— 4,500개 중 하나")

가로축이 로그입니다. 선형으로 그리면 마지막 세 단계가 아예 안 보이거든요.

Python 브라우저에서 실행

import matplotlib.pyplot as plt
import numpy as np

kept = [45000, 7779, 300, 50, 10]
names = ["LigPrep\n45,000", "ADMET\n7,779", "Vina\n300", "SP\n50", "XP\n10"]

fig, ax = plt.subplots(figsize=(6.8, 3.6))
y = np.arange(len(kept))[::-1]
w = np.log10(kept)
ax.barh(y, w, color="#3d5a80", height=0.62)
for yi, n, k in zip(y, names, kept):
    ax.text(0.1, yi, n.replace("\n", "  "), va="center", color="white", fontsize=9)
ax.set_yticks([])
ax.set_xlabel("log10(number of ligands)")
ax.set_title("the virtual screening funnel")
plt.tight_layout()
plt.show()

왜 여러 프로그램을 이어 쓰나

같은 일을 하는 프로그램을 네 번 돌리는 것이 낭비처럼 보입니다. 그런데 각 단계는 정확도와 속도를 다르게 맞춘 것입니다.

단계	리간드 하나에 드는 시간	무엇을 하나
HTVS	1초 미만	형태를 몇 개만 훑는다
SP	수 초	더 많은 형태 + 나은 점수함수
XP	수십 초 ~ 분	단백질 곁사슬도 움직인다

45,000개에 XP 를 돌리면 며칠 걸립니다. 10개면 몇 분이고요.

다만 깔때기의 위험이 있습니다 — 앞 단계에서 잘못 버린 것은 뒤에서 절대 돌아오지 않습니다. 그리고 앞 단계가 가장 부정확해요.

🤔 확인 문제

가상탐색 깔때기의 기본 원리는?

🤔 확인 문제

이 논문의 깔때기에서 이상한 점은?