8강 / 20강

【실습】 다형성 지도 — 어느 자리가 사람마다 다른가

341 자리를 두 가지 자로 재 본다 · 그리고 그 답이 놀랍다

HLA-A 대립유전자 5,880개의 단백질 서열을 나란히 놓고, 자리마다 얼마나 다른지 세어 봅니다.

주의 — 서열 앞 24 글자는 신호펩타이드입니다.
성숙 단백질 번호로 말하려면 24를 빼야 합니다.
문헌의 "위치 45" "위치 97" 같은 표현은 전부 성숙 번호예요.

그런데 '얼마나 다른지' 를 재는 자가 하나가 아닙니다. 두 가지로 재 보고, 왜 다른 답이 나오는지 봅니다.

고등학생어느 자리가 사람마다 다른가

7강의 물음에 자료로 답합니다.

341개 자리를 두 가지 자로 재 본다

두 가지 자

자	재는 것
글자 종류 수	몇 가지가 나오나
Shannon 엔트로피	얼마나 고르게 나오나 ⭐

둘이 다른 답을 줄 수 있다 — 그게 이 강의 재미다

왜 다른가

상황	종류 수	엔트로피
A 가 99% · 나머지 9개가 1%	10 — 높다	낮다 ⭐
10가지가 고르게	10	높다

종류만 세면 드문 것에 속는다 — 그게 note 의 함정이다

어느 것이 맞나

물음	맞는 자
"몇 가지가 존재하나"	종류 수
"실제로 얼마나 다양한가"	엔트로피 ✔ ⭐

"다양하다" 는 말이 두 가지 뜻을 갖는다 — 구별해야 한다

이 자로만 보면 '온 단백질이 다 다양하다' 는 결론이 나옵니다.

Python 브라우저에서 실행

# 첫 번째 자 - 자리마다 아미노산이 몇 종류 오나
import ag

d = ag.poly("A")
n = d["아미노산 종류"].values
print(f"HLA-A 성숙 단백질 {len(n)} 자리 (대립유전자 {ag.facts()['poly']['A']['n_seq']:,}개)")
print(f"  완전히 보존된 자리 (1종) : {int((n==1).sum()):>4}  ({100*(n==1).mean():.0f}%)")
print(f"  3종 이상                : {int((n>=3).sum()):>4}  ({100*(n>=3).mean():.0f}%)")
print(f"  가장 다양한 자리        : {int(n.max())}종")
print()
print("거의 모든 자리가 3종 이상입니다. 그러면 - 다양성이 골고루 있는 걸까요?")

고등학생이 자에는 함정이 있습니다

note 의 경고를 다른 과목과 이어 봅시다.

같은 문제가 여러 분야에서 되풀이된다

분야	같은 문제
이 강의	글자 종류 수 vs 엔트로피
`/tcell` 9강	클론 개수 vs Shannon ⭐
생태학	종 수 vs 종 다양도
—	—

"몇 종류" 와 "얼마나 고른가" 는 다른 질문이다

그리고 표본 크기 문제

—	—
많이 볼수록	종류가 늘어난다 ⚠
그래서 종류 수는	표본 크기에 좌우된다 ⚠

대립유전자를 더 많이 서열분석하면 — 종류가 계속 는다

엔트로피는 덜 그렇습니다

—	—
드문 것이 늘어도	엔트로피는 조금 변한다 ✔
흔한 것의 비율이 주도	—

그래서 비교할 때는 엔트로피가 안전하다

비유 — 반의 다양성

—	—
"출신 지역이 10곳"	—
그중 9명이 한 곳이면	다양한가? ⚠

개수가 아니라 분포를 봐야 한다

97 · 114 · 62 · 9 · 156 · 116 · 152 — 이 번호들을 기억해 두세요.

Python 브라우저에서 실행

# 두 번째 자 - 가장 흔한 아미노산이 '아닌' 서열의 비율
import ag

d = ag.poly("A")
print("소수비율이 가장 높은 자리 14개")
print(d.nlargest(14, "소수비율").to_string(index=False))
print()
m = d["소수비율"].values
print(f"소수비율 중앙값 : {sorted(m)[len(m)//2]:.2f}%")
print(f"10% 넘는 자리   : {int((m>10).sum())} / {len(m)}")
print()
print("이 자로 보면 그림이 완전히 달라집니다 - 대부분의 자리는 사실상 고정이고,")
print("**몇십 자리만** 진짜로 사람마다 다릅니다.")

같은 자료, 다른 자. 어느 쪽이 옳으냐가 아니라 <b>무엇을 묻느냐</b>가 자를 정합니다.

Python 브라우저에서 실행

# 그 자리들이 어디인가 - 도메인별로 나눠 본다
import ag

d = ag.poly("A")
도메인 = [("α1 (홈의 한쪽 벽·바닥)", 1, 90),
          ("α2 (홈의 반대쪽 벽·바닥)", 91, 182),
          ("α3 (CD8 이 잡는 자루)", 183, 274),
          ("막관통·세포질", 275, 341)]
print(f"{'도메인':<26}{'자리':>6}{'평균 종류':>10}{'평균 소수비율':>14}{'>10% 자리':>11}")
for 이름, a, b in 도메인:
    x = d[(d["위치"] >= a) & (d["위치"] <= b)]
    print(f"{이름:<26}{len(x):>6}{x['아미노산 종류'].mean():>10.2f}"
          f"{x['소수비율'].mean():>13.2f}%{int((x['소수비율']>10).sum()):>11}")
print()
print("소수비율로 보면 홈(α1·α2)이 자루(α3)의 두 배가 넘습니다.")
print("그리고 '>10%인 자리' 는 33개 대 6개 - 다섯 배가 넘어요.")
print()
print("'종류 세기' 로는 잘 안 보이던 차이가 이 자에서는 뚜렷합니다.")

다형성 지도가 곧 결합 홈의 지도입니다

소수비율 상위 자리를 문헌의 주머니(pocket) 번호와 맞춰 보면 —

우리가 찾은 자리	어느 주머니	무엇을 잡나
9 · 62 · 63 · 45	주머니 B	펩타이드 P2 — 앵커 하나
97 · 114 · 156	주머니 C·D·E	가운데 자리들
77 · 80 · 116 · 152	주머니 F	펩타이드 마지막 글자 — 앵커 둘

우리가 자료만 보고 찾은 자리가 펩타이드를 붙잡는 자리와 정확히 겹칩니다. 구조를 전혀 모르고, 서열만 세어서 얻은 결과예요.

그래서 HLA 가 다르면 같은 단백질에서 다른 조각이 게시판에 오릅니다. 9강에서 그 차이를 모티프로 눈에 보이게 만듭니다.

그리고 이것이 왜 진화가 여기만 다양하게 뒀는지를 설명합니다 — 자루(α3)가 변하면 CD8 이 못 잡아 아무 쓸모가 없어집니다. 변해도 되는 자리에만 변이가 쌓였습니다.

고등학생다형성 지도가 곧 결합 홈의 지도입니다

note 의 이 결론이 이 강의에서 손꼽히는 순간입니다.

다양한 자리를 표시했더니 — 펩타이드 홈이 그려졌다 ⭐

왜 놀라운가

—	—
서열 다양성만 계산했다	구조를 안 봤다
그런데	기능 부위가 나왔다 ✔

진화가 남긴 흔적이 구조를 가리킨다

해석

—	—
홈이 아닌 곳이 변하면	단백질이 망가진다 → 제거된다 ⚠
홈이 변하면	다른 조각을 본다 → 유리할 수 있다 ⭐

변해도 되는 곳이 아니라 — 변하는 게 이득인 곳이다

이 접근의 일반적 가치

물음	—
"이 단백질에서 중요한 자리는?"	—
보존된 자리	구조·기능에 필수
다양한 자리	선택 압력을 받는 곳 ⭐

서열만으로 기능 지도를 그릴 수 있다

9강으로 이어집니다

—	—
홈이 다르면	좋아하는 글자가 다르다 —
9강에서	모티프로 눈에 보이게 ⭐

구조 → 다양성 → 모티프 로 이어지는 사슬이다

독립된 세 자료가 같은 방향을 가리키면 결론이 단단해집니다.

Python 브라우저에서 실행

# 세 유전자를 나란히 - 같은 결론이 나오나
import ag
import pandas as pd

행 = []
for g in ["A", "B", "C"]:
    d = ag.poly(g)
    홈 = d[(d["위치"] >= 1) & (d["위치"] <= 182)]["소수비율"]
    자루 = d[(d["위치"] >= 183) & (d["위치"] <= 274)]["소수비율"]
    행.append({"유전자": "HLA-" + g, "홈 평균": round(홈.mean(), 2),
               "자루 평균": round(자루.mean(), 2),
               "비": round(홈.mean() / max(자루.mean(), 1e-9), 2),
               "홈 >10%": int((홈 > 10).sum()), "자루 >10%": int((자루 > 10).sum())})
print(pd.DataFrame(행).to_string(index=False))
print()
print("세 유전자가 **독립적으로** 같은 결론에 이릅니다.")
print("우연이라면 셋이 이렇게 맞을 수 없어요.")

고등학생이 실습이 가르치는 방법론

8강을 마치며 방법 자체를 정리합시다.

"자를 두 개 대 보고 다르면 왜 다른지 묻는다"

일반적인 순서

단계	—
1	물음을 정량화한다 — "다양성" 을 어떻게 잴까
2	여러 자로 재 본다 ⭐
3	답이 일치하면 — 튼튼하다 ✔
4	답이 다르면 — 왜인지 판다 ⭐

4번에서 배움이 생긴다 — 일치할 때보다

그리고 검증

—	—
결과가 이미 아는 것과 맞나	홈 위치 ✔ ⭐
맞으면	방법이 믿을 만하다

아는 답으로 방법을 검증하고 — 그다음 모르는 데 쓴다

이게 이 강의 전체의 방식입니다

강	검증 방법
8강	홈 위치와 일치하나
10강	다른 실험으로 채점 ⭐
12강	알려진 에피토프와 맞나
16강	문헌 숫자와 비교

계산 결과를 독립적인 것과 대 본다 — 그게 이 강의의 습관이다

🤔 확인 문제

'자리마다 아미노산이 몇 종류 오나' 로만 재면 다양성이 골고루 있는 것처럼 보이는 이유는?

🤔 확인 문제

우리가 서열만 세어 찾은 자리(9 · 62 · 97 · 114 · 116 · 152)가 문헌의 결합 주머니와 겹치는 것이 뜻하는 바는?

🤔 확인 문제

HLA-A · B · C 세 유전자에서 같은 모양이 나온 것을 어떻게 읽어야 하나요?