Lesson 11 of 20

신생항원 — 암세포만 가진 게시물

돌연변이가 만드는 '내 몸에 없던' 조각 · 왜 면역치료가 여기에 걸려 있나

지금까지 배운 것을 이어 붙이면 암 면역치료의 핵심이 나옵니다.

정상 단백질 조각

가슴샘에서 이미 봤다 → 반응하는 T세포는 제거됐다 → 조용하다

돌연변이 조각 (신생항원)

가슴샘에 없던 것 → 반응하는 T세포가 살아남아 있다 → 공격 가능

신생항원(neoantigen) — 돌연변이 때문에 생긴, 그 사람 몸에 원래 없던 펩타이드입니다. 암세포에만 있고 정상세포에는 없어요. 부수적 피해 없이 때릴 수 있는 표적입니다.

High school암세포만 가진 게시물

암 면역치료의 중심 개념입니다.

돌연변이가 만든 — 내 몸에 없던 조각

왜 이게 중요한가

—	—
정상 단백질 조각은	T세포가 공격 안 한다 — 자기니까
변이 조각은	낯설다 → 공격 가능 ⭐

암을 구별할 수 있는 유일한 표식일 수 있다

자기와 비자기

—	—
가슴샘에서	자기를 보는 T세포는 제거된다
그래서	정상 조직은 안전하다 ✔

그 안전장치 때문에 암도 안전해진다 — 딜레마다

신생항원이 그 딜레마를 풉니다

—	—
변이 조각은 가슴샘에 없었다	—
그래서	보는 T세포가 남아 있다 ⭐

"본 적 없는 것" 이라 제거되지 않았다 — note 의 핵심

비유 — 위조지폐 감별

—	—
진짜와 똑같으면	못 가른다 ⚠
한 글자가 다르면	가른다 ✔ ⭐

차이가 있어야만 구별이 가능하다 — 그게 신생항원이다

High school가슴샘이 신생항원을 못 지운 이유

note 의 이 설명을 조금 더 봅시다.

가슴샘은 있는 것만 가르칠 수 있다

가슴샘에서 일어나는 일

단계	—
몸의 단백질을 보여 준다	AIRE 유전자가 도와 널리 ⭐
강하게 반응하는 T세포는	제거된다
결과	자기를 공격 안 한다 ✔

가르칠 수 있는 것은 이미 있는 서열뿐이다

그런데 변이는

—	—
나중에 생긴다	—
가슴샘이	미리 알 수 없다 ⭐

시간 순서 때문에 구멍이 남는다 — 그 구멍이 치료의 문이다

그래서 어떤 변이가 좋은가

조건	—
정상 서열과 충분히 다르다	구별된다 ✔
가운데 변이	T세포가 본다 ⭐ (9강)
발현이 높다	게시판에 오른다
모든 암세포에 있다	클론 변이 ⭐

마지막이 실무에서 결정적이다 — 일부 세포에만 있으면 나머지가 살아남는다

'핫스팟' 은 여러 환자에서 <b>같은 자리에</b> 반복해 생긴 변이입니다.

Python Runs in your browser

# 돌연변이가 많은 암일수록 신생항원이 많다 - 실제 자료로
import ag

F = ag.facts()
print("이 강의가 쓰는 TCGA 핫스팟 변이 (LUAD)")
h = ag.hotspots()
print(h.head(12).to_string(index=False))
print()
print(f"모두 {len(h)}개 · 유전자 {h['유전자'].nunique()}종")

대부분의 신생항원은 환자 한 명에게만 있습니다. 핫스팟은 드문 예외예요.

Python Runs in your browser

# 같은 자리 변이가 몇 명에서 나왔나
import ag

h = ag.hotspots()
top = h.nlargest(10, "환자수")
for _, r in top.iterrows():
    막대 = "█" * int(r["환자수"] / 2)
    print(f"  {r['유전자']:<8}{r['변이']:<10}{int(r['환자수']):>4}명  {막대}")
print()
print("KRAS G12C 하나가 수십 명에서 같은 모양으로 나옵니다.")
print("**여러 환자가 같은 신생항원을 가질 수 있다**는 뜻이에요 - 공용 백신의 가능성.")

High school숫자를 조심해서 읽읍시다

note 의 이 경고가 이 분야의 함정입니다.

"신생항원 후보 수백 개" 라는 숫자는 — 예측일 뿐이다

숫자가 줄어드는 과정

단계	대략
비동의 변이	수백 개
발현되는 것	절반쯤
결합 예측 통과	수십 개
실제로 제시되는 것	몇 개 ⚠
T세포 반응 확인	한둘 ⚠⚠

단계마다 한 자릿수씩 준다 — 13강의 깔때기

그런데 논문은 대개

—	—
앞쪽 숫자를 보고한다	"후보 300개" ⚠
뒤쪽 숫자는	확인이 어렵다

어느 단계의 숫자인지 확인하고 읽어야 한다

TMB 와의 관계

—	—
변이가 많으면	신생항원도 많을 것 — 통계적으로 ✔
그런데	개별 환자에서는 안 맞을 수 ⚠

집단 경향과 개인 예측은 다르다 — /tmb 의 주제다

비유 — 복권 장수

—	—
많이 사면 당첨 확률이 는다 ✔	—
그런데 이 사람이 당첨될지는	모른다 ⚠

평균의 법칙이 개인에게 적용되지 않는다

그래서 돌연변이 부담(TMB) 이 면역치료 반응과 관계있습니다

흑색종·폐암·방광암 — 돌연변이가 많은 암에서 면역관문 억제제가 잘 듣습니다. 주사위를 많이 던지면 그중 하나쯤은 여섯 고리를 다 통과하니까요.

하지만 관계가 있다와 맞힐 수 있다는 다릅니다. TMB 가 높은데 안 듣는 환자, 낮은데 잘 듣는 환자가 많아요. 그 이유의 상당 부분이 15강의 항원제시 고장입니다.

High school신생항원 치료가 어려운 이유

11강을 마치며 현실을 봅시다.

개념은 완벽한데 — 실행이 어렵다

넘어야 할 벽들

벽	강
예측 정확도	10·13강
환자마다 다름	맞춤 제작이 필요 ⚠
시간·비용	몇 주~몇 달
게시판 고장	15강 ⭐
종양 이질성	일부만 가진 변이

두 번째가 산업적으로 가장 큰 벽이다 — 대량 생산이 안 된다

공유 신생항원이 대안

—	—
여러 환자가 같은 변이	KRAS · TP53 hotspot ⭐
그러면	미리 만들 수 있다 ✔

12강의 KRAS G12C 가 바로 그런 예다

그런데 조건이 붙습니다

—	—
그 변이 조각이	그 환자의 HLA 에 맞아야 ⚠

변이가 공유돼도 게시판이 다르면 못 쓴다 — 12·17강

비유 — 공용 열쇠

—	—
같은 자물쇠를 쓰는 집이 많으면	열쇠 하나로 ✔
그런데 문틀이 다르면	안 맞는다 ⚠

변이(열쇠)와 HLA(문틀)가 둘 다 맞아야 한다

🤔 Check yourself

신생항원에 반응하는 T세포가 몸에 남아 있는 이유는?

🤔 Check yourself

KRAS G12C 처럼 여러 환자에서 같은 변이가 반복되는 것의 의미는?

🤔 Check yourself

돌연변이 부담(TMB)이 높은데도 면역치료가 안 듣는 환자가 있는 이유로 제시된 것은?