15강 / 20강

항원제시 고장 — 암이 게시판을 내리는 법

B2M · HLA · TAP · 인터페론 경로 · 면역치료가 안 듣는 가장 흔한 이유

T세포가 암세포를 죽이면, 살아남는 것은 안 죽은 세포입니다. 그러면 어떤 세포가 살아남을까요?

게시판을 내려 버린 세포

이것은 비유가 아닙니다. 실제로 일어나는 선택입니다. T세포의 압력이 셀수록 항원제시가 고장 난 세포가 살아남아 퍼집니다. 이것을 면역 편집(immunoediting) 이라고 해요.

고등학생암이 게시판을 내리는 법

1강의 주장이 암에서 실현되는 방식입니다.

게시판을 내리면 — T세포가 아무것도 못 한다

왜 암이 이걸 하게 되나

—	—
암세포는 계속 변이한다	—
게시판이 망가진 세포가	살아남는다 ⭐
결과	그런 세포만 남는다 — 선택

암이 의도한 게 아니라 — 살아남은 것이 그렇다 ⭐

이걸 면역 편집이라 합니다

단계	—
제거	면역이 대부분 죽인다
평형	버티는 것들이 남는다
도피	게시판을 내린 것이 증식 ⚠

임상에서 보는 암은 이미 도피에 성공한 것들이다

그래서 면역치료의 어려움

—	—
T세포를 깨워도	—
볼 게시판이 없으면	소용없다 ⚠ ⭐

면역관문억제제가 안 듣는 가장 흔한 이유 중 하나다

비유 — 감시 카메라 끄기

—	—
경비원을 더 뽑아도	—
카메라가 꺼져 있으면	못 본다 ⚠

감시자를 늘리는 것과 정보를 켜는 것은 다른 문제다

게시판을 내리는 여러 가지 방법

고장 난 부품	무슨 일이	결과
B2M	β2-마이크로글로불린이 없다	MHC-I 이 조립 자체가 안 된다 — 표면에서 통째로 사라짐
HLA-A/B/C	대립유전자 하나가 소실(LOH)	게시판 한 종류만 사라짐 — 나머지는 남는다
TAP1/TAP2	수송기가 고장	조각이 소포체로 못 들어간다
JAK1/JAK2	인터페론 신호를 못 받는다	MHC 를 올려야 할 때 못 올린다
PSMB8/9	면역프로테아좀 소단위	절단 양상이 바뀌어 다른 조각이 나온다

B2M 결손이 가장 극적입니다. MHC-I 이 통째로 사라지니 CD8 T세포도, 면역관문 억제제도 소용이 없어요.

고등학생게시판을 내리는 여러 가지 방법

note 의 목록을 2~5강의 지식으로 읽어 봅시다.

고장	어느 단계	강
B2M 변이	MHC 가 못 나간다 ⭐	2강
HLA 소실	게시판 자체가 없다	7강
TAP 결손	조각이 못 들어간다	5강
인터페론 경로	발현이 안 는다 ⭐	4강
면역프로테아좀	조각이 달라진다	4강

사슬 어디를 끊어도 결과는 같다 — 1강의 상한 이야기

B2M 이 왜 흔한가

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유전자가 하나	2강 ⭐
망가뜨리면	전부 꺼진다 ✔

가장 효율적인 한 방이다 — 그래서 자주 관찰된다

HLA 소실은 부분적일 수 있습니다

—	—
한쪽 대립유전자만 잃는다	HLA LOH ⭐
그러면	일부 신생항원만 안 보인다

부분 도피가 더 교묘하다 — 전체가 꺼진 게 아니라 안 잡힌다

인터페론 경로 고장의 특별함

—	—
한 신호를 끊으면	MHC · 면역프로테아좀 · TAP 전부 ⚠ ⭐

상류를 끊으면 하류가 함께 꺼진다 — 4강의 복선이 여기서

적어 보이나요? 그런데 이건 <b>점 변이만</b> 센 것입니다 — 다음 셀을 보세요.

Python 브라우저에서 실행

# 실제로 얼마나 흔한가 - TCGA 에서 센 값
import ag

F = ag.facts()
ap = F["ap"]
print(f"TCGA PanCanAtlas 종양 표본 {ap['n_sample']:,}개 · 유전자 {len(ap['genes'])}개를 봤을 때")
print(f"  단백질을 바꾸는 변이가 하나라도 있는 표본 : {ap['n_hit']:,}개 = {ap['pct']}%")
print()
print("변이가 많이 걸린 유전자 상위 15개 (표본 수)")
for g, n in sorted(ap["by_gene"].items(), key=lambda x: -x[1]):
    print(f"  {g:<10}{n:>5}  {100*n/ap['n_sample']:>6.2f}%  {'█' * int(n/8)}")
print()
print("'환자' 가 아니라 '표본' 입니다 - 한 환자에서 여러 표본이 올 수 있어요.")

이 숫자는 과소평가입니다

우리가 센 것은 미스센스·넌센스 같은 점 변이뿐입니다. 실제로 게시판을 내리는 길은 더 많아요 —

① 이형접합 소실(LOH) — 두 벌 중 한 벌이 통째로 사라집니다. 변이 목록에는 안 잡히고 복제수 자료를 봐야 합니다. HLA LOH 는 폐암에서 흔하게 보고됩니다.
② 후성유전학적 침묵 — 서열은 멀쩡한데 발현이 꺼집니다. DNA 메틸화로 HLA 를 꺼 버리는 종양이 있어요.
③ 발현 저하 — 완전히 끄지 않고 줄이기만 해도 T세포가 놓칩니다.

그러니 "몇 %" 라는 숫자를 볼 때는 무엇을 셌는지 반드시 확인하세요. 16강에서 우리가 무엇을 셌고 무엇을 못 셌는지 정확히 적습니다.

고등학생이 숫자는 과소평가입니다

note 의 이 경고가 16강의 예고입니다.

유전체만 봐서는 — 고장을 다 못 센다 ⚠

왜 과소평가되나

못 보는 것	—
후성유전학적 침묵	서열은 정상 ⚠ ⭐
발현 조절	—
단백질 수준 문제	—
HLA LOH	일반 변이 호출로 어렵다 ⚠
일부 세포에만	이질성 ⚠

서열이 정상인데 단백질이 없는 경우가 흔하다

HLA 를 세기가 특히 어렵습니다

—	—
HLA 는 너무 다양하다	7강 ⭐
표준 유전체에 안 맞는다	정렬이 어긋난다 ⚠
그래서	전용 도구가 필요하다

다양성이 분석을 어렵게 만든다 — 7강의 대가다

그래서 16강의 태도

—	—
무엇을 셌나	—
무엇을 못 셌나	함께 적는다 ⭐

못 센 것을 적는 것이 정직한 분석이다 — 이 강의의 습관

부품 구조를 알면 <b>어떤 고장이 얼마나 치명적인지</b>가 저절로 나옵니다.

Python 브라우저에서 실행

# B2M 이 없으면 왜 MHC-I 이 통째로 사라지나 - 3강의 그림을 되짚는다
import ag

부품 = [("무거운 사슬 (HLA-A/B/C)", "홈을 만든다. 다형성이 여기 있다"),
        ("β2-마이크로글로불린 (B2M)", "홈 아래를 받친다. 다형성이 거의 없다"),
        ("펩타이드", "홈에 앉는다. 세 번째 부품이다")]
print("MHC-I 은 **세 부품이 다 있어야** 표면으로 나갑니다")
for 이름, 설명 in 부품:
    print(f"  · {이름:<28}{설명}")
print()
print("B2M 이 없으면 -> 조립 실패 -> 소포체에 갇힘 -> 표면에 아무것도 안 나감")
print("HLA-A 하나가 없으면 -> A 게시판만 사라짐 -> B·C 는 그대로")
print()
print("그래서 B2M 결손 환자에게는 **어떤 CD8 기반 치료도** 어렵습니다.")
print("반면 HLA LOH 는 남은 게시판을 쓸 여지가 있어요.")

고등학생그런데 NK세포가 남아 있습니다

note 의 이 반전이 면역계의 설계를 보여 줍니다.

MHC 를 내리면 — NK세포가 알아본다 ⭐

NK세포의 규칙

—	—
T세포	"이상한 게시물" 을 본다
NK세포	"게시판이 없다" 를 본다 ⭐

정반대 규칙이다 — missing self 가설

왜 이런 설계가 되었나

—	—
바이러스가 MHC 를 내린다	5강 ⭐
그러면 T세포는 무력	—
그래서 백업이 진화	✔

도피 전략에 맞춰 진화한 대응이다

그래서 암세포는 딜레마에 빠집니다

선택	—
MHC 를 유지	T세포에게 잡힌다 ⚠
MHC 를 내림	NK세포에게 잡힌다 ⚠

양쪽 다 위험하다 — 그래서 암은 절묘한 중간을 찾는다

실제 관찰

—	—
일부 HLA 만 내린다	HLA LOH ⭐
NK 억제 신호는 남긴다	HLA-E 등

"전부 끄기" 가 아니라 선택적으로 끈다 — 정교한 도피다

그래서 NK 기반 치료가 보완이 될 수 있습니다.

🤔 확인 문제

면역 편집(immunoediting)에서 항원제시가 고장 난 암세포가 늘어나는 이유는?

🤔 확인 문제

B2M 결손이 HLA-A 한 벌 소실보다 훨씬 치명적인 이유는?

🤔 확인 문제

MHC-I 을 통째로 내린 암세포가 완전히 안전하지 않은 이유는?