3강 / 20강

SOD1 을 알아도 표적이 안 되는 이유

원인 유전자와 발현 자료 · 이 강의의 실제 계산 결과

ALS 는 운이 좋은 편입니다. 원인 유전자를 여럿 알고 있거든요.

유전자	발견	무엇을 하는가
`SOD1`	1993	활성산소를 없애는 효소. 잘못 접히면 뭉칩니다
`TARDBP`	2008	TDP-43 단백질. RNA 를 다루는데 핵에서 빠져나와 뭉칩니다
`FUS`	2009	역시 RNA 결합 단백질. 같은 식으로 뭉칩니다
`C9orf72`	2011	GGGGCC 반복이 수백~수천 번. 가장 흔한 원인

그럼 이 넷 중 하나를 표적으로 삼으면 되지 않을까요? 발현 자료에서 이 유전자들이 어떻게 나오는지 봅시다.

고등학생SOD1 을 알아도 표적이 안 되는 이유

SOD1 은 가장 먼저 밝혀진 ALS 원인 유전자다. 1993년에 발견되었다.

그런데 발현 자료에서는 안 보인다

유전자	발현 차이
SOD1	거의 없음
TARDBP	거의 없음
FUS	거의 없음

원인 유전자인데 발현은 평평하다 — 이것이 이 강의의 첫 놀라움이다

결과가 충격적입니다. 넷 다 평평합니다.

유전자	합친 g	z	q	I²
`SOD1`	−0.14	−0.26	0.984	82.2%
`TARDBP`	+0.27	+0.40	0.971	83.8%
`FUS`	−0.24	−0.47	0.958	57.5%

q 값이 0.96~0.98 입니다. 전혀 유의하지 않아요. ALS 를 일으키는 것이 확실한 유전자들인데도요.

고등학생왜 평평한가

이유	내용
변이가 문제이지 양이 아님	단백질 서열 이 바뀜
기능 획득	잘못된 단백질이 독성을 가짐
단백질 응집	RNA 는 그대로

SOD1 변이는 기능 획득이다

SOD1 이 없어서 병이 되는 것이 아니라 잘못된 SOD1 이 독성을 갖는 것이다.

그러니 양은 그대로 다.

발현 분석의 근본 한계

발현 자료는 양 을 잰다. 서열의 변화 는 안 보인다.

측정하는 층과 문제가 있는 층이 다르면 그 문제는 보이지 않는다

일곱 줄 중 하나만 '본다' 입니다. 발현 자료는 좁은 창문이에요.

Python 브라우저에서 실행

# 발현 자료가 볼 수 있는 것과 못 보는 것.
kinds = [
    ("양이 늘거나 준다",          "본다",     "전사인자, 분비단백질, 세포 구성 변화"),
    ("단백질이 잘못 접힌다",      "못 본다",  "SOD1"),
    ("단백질이 자리를 옮긴다",    "못 본다",  "TARDBP (핵 -> 세포질)"),
    ("DNA 반복이 길어진다",       "못 본다",  "C9orf72 (GGGGCC x 수백)"),
    ("인산화로 켜진다",           "못 본다",  "키나아제 대부분"),
    ("스플라이싱이 달라진다",     "거의 못 본다", "엑손 칩이면 조금 본다"),
    ("점 돌연변이가 생긴다",      "못 본다",  "서열을 봐야 한다 -> /sra"),
]
print(f"{'무슨 일이 일어나는가':26s} {'발현자료':>10s}   예")
for what, can, ex in kinds:
    print(f"{what:26s} {can:>10s}   {ex}")

고등학생그럼에도 발현 자료를 보는 이유

이유	내용
산발성이 90%	원인 유전자를 모름
하류 변화를 봄	무엇이 망가졌나
표적을 찾음	원인이 아니어도 개입 지점

세 번째가 중요하다

원인을 못 고쳐도 하류를 막으면 진행을 늦출 수 있다.

그런데 어느 하류인가

변화한 유전자가 수천 개 다. 그중 개입할 만한 것 을 골라야 한다.

그것이 19강의 순위표다.

원인을 못 고치면 결과의 사슬 어딘가를 끊는 방법을 찾는다

그런데 I² 를 보세요. 82%, 84%, 58%. 아주 높습니다.

이건 다섯 시리즈가 서로 다른 말을 하고 있다는 뜻이에요. 어떤 시리즈에서는 SOD1 이 오르고 어떤 시리즈에서는 내립니다. 평균이 0 근처인 게 아니라 제각각이라 0 근처로 보이는 겁니다.

왜 제각각일까요? 그 답이 이 강의의 4~9강입니다.

고등학생SOD1 표적 치료는 최근에 나왔다

토퍼센이라는 안티센스 약이 SOD1 변이 환자 에게 승인되었다(2023).

기전	내용
SOD1 mRNA 를 분해	독성 단백질을 줄임

그런데 대상이 좁다

SOD1 변이는 ALS 환자의 2% 정도다.

그러니 나머지 98% 는 여전히

표적이 없다.

그래서 자료에서 찾는 접근이 필요하다.

원인을 아는 소수에게는 정밀 치료가 나오고, 모르는 다수에게는 아직 없다

🤔 확인 문제

SOD1 이 ALS 의 확실한 원인 유전자인데도 발현 메타분석에서 평평한 이유는?

🤔 확인 문제

SOD1·TARDBP 의 I² 가 82~84% 로 높다는 것은 무엇을 뜻하나요?

🤔 확인 문제

원인 유전자를 아는 것이 표적 발굴에 여전히 쓸모 있는 까닭은?