10강 / 20강

같은 세포인데 4 에서 5,536 으로

LAT · CD3E · ZAP70 · Rest 대 Stim8hr

9강에서 세포 종류가 결과를 가른다고 했습니다. 이번 강은 한 걸음 더 들어갑니다 — 같은 세포라도 상태가 다르면 결과가 갈립니다.

LAT 을 봅시다. T세포가 항원을 만났을 때 신호를 퍼뜨리는 중계기입니다.

고등학생같은 세포인데 4에서 5,536으로

9강에서 세포 종류가 결과를 가른다고 했습니다. 그런데 같은 세포라도 상태가 다르면 답이 달라집니다.

유전자	Rest	Stim	차이
LAT	작음	큼	수백~수천 배
CD3E	작음	큼	—
ZAP70	4	5,536	1,000배 이상

ZAP70을 껐을 때 쉬는 T세포에서는 4개의 유전자만 흔들렸는데, 자극받은 T세포에서는 5,536개가 흔들렸습니다.

Rest 에서 4개, Stim8hr 에서 5,536개. 세포 수도 녹다운도 비슷한데 결과가 1,384배 차이납니다.

Python 브라우저에서 실행

import pseq

r = pseq.perturb("LAT")
print("LAT 을 껐을 때")
print()
for c in ["Rest", "Stim8hr", "Stim48hr"]:
    d = r["conditions"][c]
    print(c.ljust(9),
          "세포", str(d["n_cells"]).rjust(4),
          "· 녹다운", str(round(d["ontarget_effect"], 1)).rjust(7),
          "· 흔들린 유전자", str(d["n_total_de"]).rjust(5))

고등학생왜 이런 일이 생기나

ZAP70은 T세포 수용체 신호의 중계기입니다. 수용체가 항원을 만나면 ZAP70이 신호를 이어받아 아래로 전달해요.

쉬는 세포에는 전달할 신호가 없습니다 — 중계기를 꺼도 아무 일이 없어요.

전화 중계기에 비유하면 이렇습니다. 아무도 전화를 안 걸 때 중계기를 끄면 아무 일도 안 일어납니다. 통화가 폭주할 때 끄면 도시 전체가 마비돼요. 중계기의 성능은 그대로인데 결과가 다릅니다.

상태	신호	ZAP70을 끄면
Rest	없음	거의 아무 일 없음 (4개)
Stim	폭주	전체가 멈춤 (5,536개)

CD3E 는 4 → 5,711. ZAP70 은 83 → 5,022. 반면 TADA2B 는 4,681 → 5,920 으로 상태와 거의 무관합니다.

Python 브라우저에서 실행

# LAT 만 그런 게 아닙니다.
import pseq

print("표적       Rest   Stim8hr  Stim48hr   배수(Stim8hr/Rest)")
for g in ["LAT", "CD3E", "ZAP70", "PLCG1", "TADA2B", "WRN"]:
    r = pseq.perturb(g)
    v = [r["conditions"][c]["n_total_de"] for c in ["Rest", "Stim8hr", "Stim48hr"]]
    ratio = v[1] / v[0] if v[0] else float("inf")
    print(g.ljust(9), str(v[0]).rjust(6), str(v[1]).rjust(8), str(v[2]).rjust(9),
          ("  " + ("%.0f배" % ratio if v[0] else "—")).rjust(12))

고등학생표적 판정에 주는 교훈

1강에서 우리는 파이프라인 표적을 세 조건에서 다 봤습니다. 이유가 이것입니다.

한 조건만 봤다면	일어날 일
Rest만 봤다면	ZAP70을 "안 중요한 유전자"로 결론
Stim만 봤다면	Rest에서의 안전성을 모름
둘 다 봤다면	"활성화된 T세포에서만 중요"라는 정확한 결론

표적은 유전자 × 세포 × 상태의 조합입니다 — 셋 중 하나만 바뀌어도 답이 달라집니다.

두 종류의 표적

상태 의존 — LAT · CD3E · ZAP70

일할 때만 필요합니다.
약으로 쓰기 좋습니다 — 활성화된 세포만 골라 때릴 수 있으니까요

상태 무관 — TADA2B

늘 필요합니다.
약으로 쓰기 어렵습니다 — 쉬는 세포까지 함께 때립니다

자가면역 치료가 노리는 것이 정확히 왼쪽입니다. 지금 몸을 공격하고 있는 T세포만 멈추고 나머지는 건드리지 않는 것. 그러려면 활성화됐을 때만 필요한 표적을 찾아야 합니다.

고등학생약을 만들 때 이것이 뜻하는 것

ZAP70 같은 성질은 약에게 좋은 소식일 수 있습니다.

성질	약에서의 뜻
쉬는 세포에서는 영향 없음	평상시 면역을 안 건드림 — 안전
활성화된 세포에서만 크게 작용	과잉 면역반응만 억제 — 자가면역 치료에 유리
상태 의존적	부작용이 상황에 따라 다름 — 예측이 어려움

실제로 이런 성질을 조건부 선택성이라고 부르고, 면역 약물에서 아주 바람직한 특성입니다. 병이 활동할 때만 듣고 평소에는 조용한 약이니까요.

상태 의존성은 부작용이 아니라 설계 목표가 될 수 있습니다.

🤔 확인 문제

LAT 을 껐을 때 Rest 에서 4개, Stim8hr 에서 5,536개가 흔들렸습니다. 이 차이의 원인은?

🤔 확인 문제

자가면역 치료 표적으로 더 나은 쪽은?