Lesson 15 of 20

클러스터에서 질환으로 — ZAP70 과 자가면역 일곱

GWAS 농축 · 자가면역 17종 · 유의한 연관 185건

여기서 자료가 실험실을 벗어나 환자에게 닿습니다.

자가면역 질환마다 GWAS 로 찾은 위험 유전자 목록이 있습니다 — 환자 수만 명의 유전형에서 나온 것이죠. 그 목록과 이 스크린의 클러스터를 겹쳐 봅니다. 클러스터 구성원에 그 병의 위험 유전자가 유난히 많다면, 그 클러스터는 그 병과 이어져 있습니다.

류머티스 관절염·다발경화증·루푸스·아토피… 클러스터 89번 하나가 일곱 개 병을 가리킵니다.

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import pseq

r = pseq.perturb("ZAP70")
print("ZAP70 이 이어지는 질환")
print()
for d in r["diseases"]:
    print(" ", d["disease"].ljust(32),
          "클러스터", str(d["cluster"]).rjust(3),
          "· 배수비", str(d["odds_ratio"]).rjust(5),
          "· p", format(d["p_adj"], ".4f"))

High school자가면역 17종 · 유의한 연관 185건

이 스크린에서 자가면역 질환 17종을 대상으로 농축 검사를 했더니 185건의 유의한 연관이 나왔습니다.

자가면역 질환 예	공통점
류마티스 관절염	면역이 자기 몸을 공격 · CD4+ T세포가 중심 역할
1형 당뇨병
염증성 장질환
다발경화증

이 병들이 하필 CD4+ T세포 스크린과 연결되는 게 우연이 아닙니다. 자가면역 GWAS 히트의 상당수가 T세포 유전자거든요.

병 이름 하나로 표적 후보 목록이 나옵니다. 이것이 신약개발에서 이 자료를 쓰는 방식입니다.

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# 반대 방향 — 병에서 표적으로.
import pseq
import json, gzip

meta = json.load(gzip.open("pdrug_meta.bin", "rt"))

target_disease = "rheumatoid arthritis"
print(target_disease, "와 이어진 클러스터")
print()
for c in meta["clusters"].values():
    for d in c.get("diseases", []):
        if d["disease"] == target_disease:
            print("  클러스터", str(c["cluster"]).rjust(3),
                  (c.get("annotation") or "unknown").ljust(30),
                  "OR", str(d["odds_ratio"]).rjust(5),
                  "· 구성원 예:", ", ".join(c.get("members", [])[:5]))

High schoolZAP70과 자가면역 일곱

ZAP70이 속한 클러스터가 자가면역 질환 일곱 종과 유의하게 연관됐습니다.

이것이 뜻하는 것	이것이 뜻하지 않는 것
이 경로가 자가면역과 관련 있다	ZAP70이 그 병의 원인이다
표적으로 볼 이유가 있다	ZAP70을 막으면 병이 낫는다
여러 병에 공통 경로일 수 있다	모든 자가면역에 다 듣는다

농축은 같은 동네에 산다는 것이지 같은 사람이라는 것이 아닙니다.

그래도 유용합니다. /gwas에서 본 대로 GWAS 히트는 "어느 유전자인지"가 불명확한 경우가 많은데, 기능 클러스터와 겹쳐 보면 어느 경로인지는 훨씬 분명해집니다.

ARNT 18개, UBXN1 11개, AHR 11개, ZAP70 8개… 19강 실습에서 이 중 하나를 고르게 됩니다.

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# 질환 연관이 붙은 표적들 — 실습에 쓸 목록입니다.
import pseq

rows = []
for g in pseq.practice()[:40]:
    r = pseq.perturb(g)
    if "error" in r:
        continue
    n = r["summary"]["n_disease_associations"]
    if n > 0:
        rows.append((g, n, r["summary"]["total_de_genes"]))

rows.sort(key=lambda x: -x[1])
print("표적      질환 수   DE 합")
for g, n, de in rows[:12]:
    print(g.ljust(9), str(n).rjust(6), str(de).rjust(8))

High school농축 검사를 읽을 때 조심할 것

조심할 것	왜
배경 집합	무엇과 비교했나 — 전체 유전자? 발현되는 유전자만?
다중검정	17종 × 112 클러스터 = 약 1,900번의 검정
유전자 목록의 출처	GWAS 히트를 유전자로 바꾸는 방식에 따라 달라짐
클러스터 크기	큰 클러스터는 뭐든 겹치기 쉬움

두 번째 줄이 중요합니다. 1,900번을 검정하면 우연히 유의한 것이 수십 개 나와요. FDR 보정이 필수입니다(/geo 13강과 같은 문제).

농축 결과는 가설의 목록이지 결론의 목록이 아닙니다.

🤔 Check yourself

클러스터와 질환의 연관은 어떻게 계산됩니까?

🤔 Check yourself

"ZAP70 클러스터가 류머티스 관절염과 연관됨(OR 2.81)" 이 뜻하지 않는 것은?