16강 / 20강

아홉 글자 — 타일링과 %rank

제8장 「아홉 가지다」 · <code>SVDGQVYIP</code> IC50 87 nM

소설 8장이 이 일을 아주 정확하게 풉니다.

"변이 하나마다 그 자리를 지나는 아홉 글자짜리 조각을 가능한 모든 위치에서 잘라 낸다. 변이가 첫 글자인 것, 둘째 글자인 것, 아홉째 글자인 것 — 아홉 가지다. 그 아홉 개를 전부 MHC에 넣어 보고 점수를 매긴다."

그리고 왜 아홉인지도 적습니다.

"MHC 클래스 I의 홈이 양 끝이 막힌 구멍이라서다. 열려 있으면 아무 길이나 들어가겠지만, 막혀 있으니 길이가 맞아야 한다. 여덟에서 열하나까지 들어가고 아홉이 가장 잘 맞는다."

변이 하나에서 후보가 38개 나옵니다. 그래서 점수를 매겨 줄을 세워야 합니다.

Python 브라우저에서 실행

# 타일링 — 변이를 포함하는 모든 창을 만든다 (노트북 5단계의 tile())
wt  = "LGKVSVDGQDYIPKTLNQ"      # 야생형 창 (노트북의 CLINICAL_PANEL)
mut = "LGKVSVDGQVYIPKTLNQ"      # 변이형 — 한 자리만 다르다

midx = next(i for i, (a, b) in enumerate(zip(wt, mut)) if a != b)
print(f"야생형  {wt}")
print(f"변이형  {mut}")
print(f"        {' ' * midx}^  {midx}번째 (0부터) — {wt[midx]} → {mut[midx]}")
print()

print("변이를 포함하는 9-mer 는 몇 개인가")
nine = []
for s in range(len(mut) - 9 + 1):
    if s <= midx < s + 9:
        nine.append((s, mut[s:s+9], wt[s:s+9]))
for s, m, w in nine:
    pos_in_pep = midx - s + 1
    print(f"  시작 {s:>2}   {m}   변이가 펩타이드의 {pos_in_pep}번째")
print()
print(f"모두 {len(nine)} 개 — 소설이 말한 '아홉 가지' 입니다.")
print()

total = 0
for k in range(8, 12):
    n = sum(1 for s in range(len(mut) - k + 1) if s <= midx < s + k)
    total += n
    print(f"  {k}-mer 로도 자르면 {n} 개")
print(f"8~11mer 를 모두 세면 {total} 개 — 변이 하나에서 이만큼 나옵니다.")

노트북의 DLA-88 예측기 — 상자를 열어 본다

워크숍 노트북은 NetMHCpan 을 쓰지 않습니다(설치가 무겁고 라이선스가 있습니다). 대신 투명한 위치가중행렬(PWM) 을 씁니다. 세 가지만 봅니다.

자리	무엇을 보나	왜
P2 (둘째 글자)	작고 기름진 것을 좋아한다 (A · V · I · L)	홈 앞쪽 주머니에 박히는 닻
P_Ω (마지막 글자)	기름진 것을 좋아한다 (L · I · V · F)	홈 뒤쪽 주머니에 박히는 닻
가운데	소수성 평균 (Kyte-Doolittle)	T세포에게 보이는 부분

실제 MHC 결합의 원리가 이겁니다 — 양 끝의 닻이 잡고, 가운데가 보인다. NetMHCpan 은 이것을 신경망으로 훨씬 정교하게 할 뿐, 뼈대는 같습니다.

노트북 5단계의 코드 그대로입니다. 어느 자리가 점수를 만드는지가 눈에 보입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 노트북의 dla88 예측기를 그대로 옮겨 온다 — 상자 안을 본다
import math

_KD = {"A":1.8,"R":-4.5,"N":-3.5,"D":-3.5,"C":2.5,"Q":-3.5,"E":-3.5,"G":-0.4,"H":-3.2,
       "I":4.5,"L":3.8,"K":-3.9,"M":1.9,"F":2.8,"P":-1.6,"S":-0.8,"T":-0.7,"W":-0.9,"Y":-1.3,"V":4.2}
_P2 = {"A":1.2,"I":1.0,"L":0.9,"V":1.1,"M":0.8,"T":0.6,"S":0.5,"P":-1.5,"G":0.2,"F":0.4,
       "D":-0.8,"E":-1.0,"K":-0.8,"R":-0.9,"N":0.0,"Q":0.0,"H":0.0,"C":0.3,"W":0.0,"Y":0.2}
_POM = {"L":1.3,"I":1.2,"V":1.1,"F":1.2,"M":1.0,"A":0.7,"W":0.9,"Y":0.9,"K":0.3,"R":0.2,
        "T":0.2,"P":-2.0,"G":-0.5,"D":-1.0,"E":-1.0,"S":0.0,"N":0.0,"Q":0.0,"H":0.2,"C":0.4}

def score(pep):
    if len(pep) < 8 or len(pep) > 11 or any(a not in _KD for a in pep): return -9.9
    core = sum(_KD.get(a, 0.0) for a in pep[2:-1]) / max(len(pep) - 3, 1)
    lp = {9:0.0, 10:-0.2, 8:-0.4, 11:-0.5}.get(len(pep), -0.8)
    return 1.6*_P2.get(pep[1],0.0) + 1.6*_POM.get(pep[-1],0.0) + 0.25*core + lp

def rank(pep):  return round(100.0 / (1.0 + math.exp(1.35 * (score(pep) - 0.5))), 3)
def ic50(pep):  return round(50000.0 * math.exp(-0.95 * score(pep)), 1)

mut = "LGKVSVDGQVYIPKTLNQ"
midx = 9
cands = [mut[s:s+9] for s in range(len(mut) - 8) if s <= midx < s + 9]

print(f"{'펩타이드':<12}{'P2':>4}{'PΩ':>4}{'점수':>8}{'%rank':>9}{'IC50 nM':>10}")
for p in sorted(cands, key=lambda x: -score(x)):
    print(f"{p:<12}{p[1]:>4}{p[-1]:>4}{score(p):>8.2f}{rank(p):>9.2f}{ic50(p):>10.0f}")
print()
best = max(cands, key=score)
print(f"1등: {best}   P2={best[1]}  PΩ={best[-1]}")
print("소설이 고른 것은 SVDGQVYIP 였습니다 — P2 가 V, PΩ 가 P.")
print()
print("이 예측기는 <교육용 프록시> 입니다. 실제 NetMHCpan 값과 다릅니다.")
print("계산이 훤히 보이는 것이 이것을 쓰는 이유입니다.")

이 예측기가 실제와 다른 곳 — 적어 둡니다

대립유전자를 구별하지 않습니다. 진짜 DLA-88 은 형마다 홈이 다릅니다. 이 PWM 은 '개의 MHC 라면 대충 이럴 것' 하나뿐입니다
%rank 가 진짜 %rank 가 아닙니다. 무작위 펩타이드 분포에서 잰 것이 아니라 점수를 로지스틱으로 눌러 만든 값입니다
IC50 도 마찬가지입니다. 실측 곡선이 아니라 점수의 지수 변환입니다

그래서 노트북은 이것을 교육용 프록시 라고 적어 두었습니다. 워크숍에서 이 말을 넘어가면 학생이 숫자를 사실로 가져갑니다.

실제로 쓰려면 NetMHCpan 4.1 에 로지의 DLA-88 형을 넣습니다 — 15강.

이것이 15강의 결론과 같은 자리로 옵니다 — 하나만 믿으면 안 됩니다.

Python 브라우저에서 실행

# 프록시와 진짜의 차이 — 순위는 얼마나 보존되나
import math
from scipy.stats import spearmanr
import numpy as np

rng = np.random.default_rng(41)
n = 40
# 진짜 예측기의 값이 있다고 하고 (log IC50)
true_log = rng.normal(4.5, 1.0, n)
# 프록시는 그것과 상관은 있지만 잡음이 섞인다
for noise, label in [(0.2, "잘 맞는 프록시"), (0.6, "보통"), (1.2, "거친 프록시")]:
    proxy = true_log + rng.normal(0, noise, n)
    rho = spearmanr(true_log, proxy).statistic
    top_true = set(np.argsort(true_log)[:3])
    top_proxy = set(np.argsort(proxy)[:3])
    print(f"{label:<14} 순위상관 ρ = {rho:>5.2f}   "
          f"상위 3 중 겹치는 것 {len(top_true & top_proxy)} / 3")
print()
print("프록시로도 <대략의 줄 세우기> 는 됩니다.")
print("그런데 <상위 셋을 정확히 고르는 일> 은 잡음에 아주 민감합니다.")
print("표적을 셋 고르는 것이 정확히 그 일입니다.")

🤔 확인 문제

변이를 포함하는 9-mer 가 아홉 개인 이유는?

🤔 확인 문제

MHC 클래스 I 이 8~11개 아미노산만 받는 이유는?

🤔 확인 문제

워크숍 노트북의 dla88_rank() 를 학생에게 설명할 때 반드시 붙여야 할 말은?