13강 / 20강

4,847개에서 셋으로 — 운전자와 승객

제6장 「목록은 답이 아니라 후보다」 · 제8장 「왜 셋을 넣었는가」

소설이 4,847 이라는 숫자를 두고 이렇게 적습니다.

"4,847개라는 숫자를 보고 기뻐할 일은 아니다. 그 안에는 진짜 체세포 변이도 있고, 걸러지지 않은 오류도 있고, 정렬이 헷갈린 자리도 있다. 목록은 답이 아니라 후보다."

드라이버 (운전자)

종양의 생장에 기여한 변이. 선택이 작용했다

패신저 (승객)

종양이 자라는 동안 따라 쌓인 변이. 아무 일도 안 한다

대부분은 승객입니다. 세포 하나가 수십 년 동안 나뉘면서 쌓은 무작위 변이들입니다.

소설 7장에서 마틴이 구조를 보자고 한 이유가 둘째 항목입니다 — "이 변이가 진짜 드라이버인지 확인하려고요."

Python 브라우저에서 실행

# 드라이버 판정의 증거 넷 — KIT 을 예로
evidence = [
    ("재발성",      "같은 유전자·같은 자리가 다른 개체의 종양에서도 나오는가",
     "KIT D816V 는 사람 비만세포증의 핫스팟. 개는 exon 8·11 ITD 가 흔하다", True),
    ("기능",        "그 변화가 단백질을 실제로 켜거나 끄는가",
     "D816V 는 활성화 루프를 DFG-in 에 고정한다 (소설 7장)", True),
    ("VAF 와 클론성", "종양 전체가 갖고 있는가, 일부만 갖고 있는가",
     "VAF 0.847 — 클론 변이. 종양의 모든 세포가 갖고 있다", True),
    ("LOH",         "종양이 성한 사본까지 버렸는가",
     "0.5 를 훌쩍 넘는 VAF — 이형접합성 소실 (9강)", True),
]
print("KIT p.Asp816Val 에 대한 드라이버 증거")
print()
for name, question, answer, ok in evidence:
    print(f"  [{'✔' if ok else ' '}] {name}")
    print(f"      묻는 것: {question}")
    print(f"      로지  : {answer}")
    print()
print("넷 중 셋이 이 권에서 만든 숫자입니다 — VAF · LOH · 주석.")
print("나머지 하나(재발성)는 <외부 지식> 이고, 개에서는 그 목록이 빈약합니다.")

개에서 '재발성' 을 확인하기 어렵다

사람이라면 COSMIC 을 열어 "이 자리가 몇 건의 종양에서 보고됐나" 를 셉니다. TCGA 를 열어 같은 암종에서의 빈도를 봅니다.

개에는 그런 데이터베이스가 사실상 없습니다. 비만세포종의 KIT 변이처럼 잘 연구된 몇 개는 논문으로 알 수 있지만, 그 밖의 유전자는 참고할 곳이 없습니다.

그래서 개의 종양 유전체 분석은 사람의 암 유전자 목록을 빌려 씁니다. TP53 · NRAS · PTEN 같은 이름이 나오는 것이 그래서입니다.

이것이 이 권의 마지막 '사람용 도구' 입니다. 그리고 대체로 잘 듣습니다 — 암이 망가지는 방식이 종을 넘어 비슷하기 때문입니다.

소설이 고른 셋

유전자	변이	왜 이것인가	IC50 (제8장)
KIT	p.Asp816Val	이 종양의 드라이버. 구조로 확인됨	87 nM
TP53	p.Arg248Trp	사람 암의 절반에서 고장. 248번은 그중에서도 잦은 자리	143 nM
NRAS	p.Gly12Asp	RAS 의 12번 자리 — 수십 년째 같은 얼굴	298 nM

소설이 이 대목을 이렇게 맺습니다.

"폴의 목록에 그 둘이 올라온 것은 로지의 종양이 특별해서가 아니었다. 암이 망가지는 방식이 대체로 정해져 있기 때문이었다."

두 이유가 방향이 다릅니다 — 하나는 우리 예측의 불확실성, 하나는 종양의 적응입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 왜 하나가 아니라 셋인가 — 면역 회피 확률
import math

def escape_prob(n_targets, p_lose=0.15):
    "표적 하나를 잃을 확률이 p_lose 일 때, 전부 잃을 확률"
    return p_lose ** n_targets

print("종양이 표적을 내걸지 않게 되어 도망갈 확률")
print()
print(f"{'표적 수':>8}{'표적 하나 잃을 확률 0.15':>26}{'0.30':>10}{'0.50':>10}")
for n in (1, 2, 3, 4, 5):
    print(f"{n:>8}{escape_prob(n,0.15):>26.4f}{escape_prob(n,0.30):>10.4f}"
          f"{escape_prob(n,0.50):>10.4f}")
print()
print("소설이 적은 이유 둘:")
print("  1. 예측이 빗나갈 수 있다 — 개에서 그 계산이 사람만큼 믿을 만하지 않다")
print("  2. 종양이 도망갈 수 있다 — 표적이 하나면 그 하나를 안 내거는 세포만 살아남는다")
print()
print("라첼의 말: '그래서 하나만 넣지 않은 건 잘한 거예요. 셋을 넣었으니 하나만 맞아도 됩니다.'")

승객을 드라이버로 착각하기 쉬운 자리

📏

아주 긴 유전자

TTN · CSMD1 은 그냥 커서 변이가 많다. 길이로 보정해야 한다

🧬

늦게 복제되는 구간

돌연변이율 자체가 높다. 배경이 다르다

📚

많이 연구된 유전자

TP53 은 논문이 많아 무엇이든 걸린다. 탐색 편향

드라이버 판별 도구(MutSigCV·dNdScv 같은)가 하는 일이 이 보정입니다. 그런데 그 도구들은 수백 개의 종양이 있어야 돕니다. 로지는 한 마리였습니다.

그래서 폴이 쓴 방법은 목록 대조였습니다 — 통계가 아니라 사전입니다. 그 사전이 사람 것이라는 사실이 이 강의의 마지막 경고입니다.

🤔 확인 문제

드라이버 변이를 판정하는 증거로 이 권에서 직접 만든 것이 아닌 것은?

🤔 확인 문제

소설이 신생항원을 하나가 아니라 셋 넣은 두 이유는?

🤔 확인 문제

MutSigCV·dNdScv 같은 드라이버 판별 도구를 로지에게 쓸 수 없었던 이유는?