18강 / 20강

개의 코돈 — CAI 를 개에 맞춘다

제8장 「CAI가 0.61에서 0.89로 올라갔다」

이 권의 마지막 '사람 것을 개에 맞추기' 입니다.

아미노산은 스무 종인데 세 글자 조합은 예순네 가지입니다. 그래서 같은 아미노산을 가리키는 코돈이 여럿입니다 — 류신은 여섯, 아르기닌도 여섯.

어느 것을 써도 단백질은 똑같이 나옵니다. 그런데 속도가 다릅니다.

소설의 설명 그대로입니다 — "코돈을 읽어 아미노산을 날라 오는 것은 tRNA인데, 세포 안에 종류마다 양이 다르게 있다. 흔한 tRNA가 맡은 코돈은 빨리 읽히고, 드문 tRNA가 맡은 코돈에서는 리보솜이 기다린다."

CAI 0.61 → 0.89

"사람이나 사람 세포주 기준이 아니라 개가 즐겨 쓰는 빈도에 맞췄다는 것이 이 대목의 요점이다."

표는 워크숍 노트북의 CODON_USAGE 를 그대로 옮긴 것입니다 — 강의와 노트북의 숫자가 어긋나지 않게.

Python 브라우저에서 실행

# 개의 코돈 사용표 — 워크숍 노트북에 들어 있는 그 표
CODON_USAGE = {
 "TTT":16.9,"TTC":20.4,"TTA":7.0,"TTG":12.6,"CTT":12.8,"CTC":19.4,"CTA":6.9,"CTG":39.8,
 "ATT":15.7,"ATC":21.4,"ATA":7.1,"ATG":22.1,"GTT":10.9,"GTC":14.6,"GTA":7.0,"GTG":28.5,
 "TCT":14.6,"TCC":17.7,"TCA":11.8,"TCG":4.5,"CCT":17.3,"CCC":20.3,"CCA":16.7,"CCG":7.0,
 "ACT":12.8,"ACC":19.2,"ACA":15.0,"ACG":6.2,"GCT":18.6,"GCC":28.5,"GCA":15.9,"GCG":7.6,
 "TAT":12.0,"TAC":15.8,"TAA":1.0,"TAG":0.8,"CAT":10.4,"CAC":15.1,"CAA":11.9,"CAG":34.6,
 "AAT":16.7,"AAC":19.5,"AAA":24.0,"AAG":32.9,"GAT":21.8,"GAC":25.6,"GAA":29.0,"GAG":39.9,
 "TGT":10.3,"TGC":12.6,"TGA":1.6,"TGG":13.2,"CGT":4.6,"CGC":10.9,"CGA":6.3,"CGG":11.5,
 "AGT":12.0,"AGC":19.3,"AGA":11.9,"AGG":11.3,"GGT":10.8,"GGC":22.5,"GGA":16.6,"GGG":16.5}
GENETIC_CODE = {}
bases = "TCAG"
aas = "FFLLSSSSYY**CC*WLLLLPPPPHHQQRRRRIIIMTTTTNNKKSSRRVVVVAAAADDEEGGGG"
i = 0
for b1 in bases:
    for b2 in bases:
        for b3 in bases:
            GENETIC_CODE[b1+b2+b3] = aas[i]; i += 1
SYN = {}
for c, a in GENETIC_CODE.items(): SYN.setdefault(a, []).append(c)

print("가장 치우친 아미노산 다섯 — 개가 어느 코돈을 얼마나 좋아하나")
rows = []
for aa, cods in SYN.items():
    if aa == "*" or len(cods) < 2: continue
    tot = sum(CODON_USAGE[c] for c in cods)
    top = max(cods, key=lambda c: CODON_USAGE[c])
    rows.append((CODON_USAGE[top]/tot, aa, top, cods, tot))
for share, aa, top, cods, tot in sorted(rows, reverse=True)[:5]:
    detail = "  ".join(f"{c} {CODON_USAGE[c]/tot:.0%}" for c in sorted(cods, key=lambda c:-CODON_USAGE[c]))
    print(f"  {aa}  1등 {top} ({share:.0%})   {detail}")
print()
print("류신(L) 을 보세요 — CTG 가 혼자 큰 몫을 가져갑니다.")
print("이 치우침이 클수록 코돈 최적화의 효과가 큽니다.")

CAI 1.0 을 그냥 노리지는 않습니다 — 같은 코돈이 이어지면 리보솜이 걸리고 mRNA 구조가 나빠집니다.

Python 브라우저에서 실행

# CAI 를 정의부터 계산한다 — 그리고 0.61 → 0.89 를 재현한다
import math, random

CODON_USAGE = {
 "TTT":16.9,"TTC":20.4,"TTA":7.0,"TTG":12.6,"CTT":12.8,"CTC":19.4,"CTA":6.9,"CTG":39.8,
 "ATT":15.7,"ATC":21.4,"ATA":7.1,"ATG":22.1,"GTT":10.9,"GTC":14.6,"GTA":7.0,"GTG":28.5,
 "TCT":14.6,"TCC":17.7,"TCA":11.8,"TCG":4.5,"CCT":17.3,"CCC":20.3,"CCA":16.7,"CCG":7.0,
 "ACT":12.8,"ACC":19.2,"ACA":15.0,"ACG":6.2,"GCT":18.6,"GCC":28.5,"GCA":15.9,"GCG":7.6,
 "TAT":12.0,"TAC":15.8,"TAA":1.0,"TAG":0.8,"CAT":10.4,"CAC":15.1,"CAA":11.9,"CAG":34.6,
 "AAT":16.7,"AAC":19.5,"AAA":24.0,"AAG":32.9,"GAT":21.8,"GAC":25.6,"GAA":29.0,"GAG":39.9,
 "TGT":10.3,"TGC":12.6,"TGA":1.6,"TGG":13.2,"CGT":4.6,"CGC":10.9,"CGA":6.3,"CGG":11.5,
 "AGT":12.0,"AGC":19.3,"AGA":11.9,"AGG":11.3,"GGT":10.8,"GGC":22.5,"GGA":16.6,"GGG":16.5}
bases = "TCAG"
aas = "FFLLSSSSYY**CC*WLLLLPPPPHHQQRRRRIIIMTTTTNNKKSSRRVVVVAAAADDEEGGGG"
GENETIC_CODE = {}; i = 0
for b1 in bases:
    for b2 in bases:
        for b3 in bases:
            GENETIC_CODE[b1+b2+b3] = aas[i]; i += 1
SYN = {}
for c, a in GENETIC_CODE.items(): SYN.setdefault(a, []).append(c)

def weights():
    w = {}
    for aa, cods in SYN.items():
        mx = max(CODON_USAGE[c] for c in cods)
        for c in cods: w[c] = CODON_USAGE[c] / mx
    return w
W = weights()

def cai(cds):
    vals = []
    for i in range(0, len(cds) - 2, 3):
        c = cds[i:i+3]; aa = GENETIC_CODE.get(c)
        if aa in (None, "*") or len(SYN[aa]) == 1: continue
        vals.append(math.log(max(W[c], 1e-6)))
    return math.exp(sum(vals) / len(vals)) if vals else 0.0

# 노트북의 optimize_cds() 를 그대로 — 1등 코돈만 쓰지 않고 세 제약을 함께 본다
def optimize_cds(protein):
    seq_ = []
    for aa in protein:
        chosen = None
        for c in sorted(SYN[aa], key=lambda c: -CODON_USAGE[c]):
            tail = "".join(seq_[-2:]) + c
            longrun = (len(tail) >= 5 and
                       any(len(set(tail[i:i+5])) == 1 for i in range(len(tail)-4)))
            repeat = len(seq_) >= 2 and seq_[-1] == seq_[-2] == c
            local = "".join(seq_[-6:]) + c
            gcl = (local.count("G") + local.count("C")) / max(len(local), 1)
            if not longrun and not repeat and 0.30 <= gcl <= 0.75:
                chosen = c; break
        seq_.append(chosen or sorted(SYN[aa], key=lambda c: -CODON_USAGE[c])[0])
    return "".join(seq_)

protein = "MDWTWILFLVAAATRVHSSVDGQVYIPGPGPGRAHSSHLKSIPGPGPGVVVGAGGVGK"
rng = random.Random(7)
naive = "".join("ATG" if a == "M" else "TGG" if a == "W" else rng.choice(SYN[a]) for a in protein)
opt   = optimize_cds(protein)
greedy = "".join(max(SYN[a], key=lambda c: CODON_USAGE[c]) for a in protein)

print(f"단백질 길이              {len(protein)} aa")
print(f"무작위 동의코돈          CAI = {cai(naive):.3f}")
print(f"제약을 지킨 최적화       CAI = {cai(opt):.3f}   ← 노트북이 하는 것")
print(f"제약 없이 1등 코돈만     CAI = {cai(greedy):.3f}   ← 하면 안 되는 것")
print()
print("이야기의 값: 0.61 → 0.89.  단백질이 다르면 값도 조금 다릅니다.")
print()
print("셋째 줄이 1.000 인 것을 보세요. 최적화의 목표는 이 값을 1 로 만드는 것이")
print("아닙니다 — 같은 코돈이 이어지면 리보솜이 걸리고 2차 구조가 나빠집니다.")
print()
print("CAI 는 코돈마다의 상대 적합도 w 의 <기하평균> 입니다.")
print("  w(코돈) = 그 코돈의 빈도 / 같은 아미노산 중 1등 코돈의 빈도")
print("기하평균이라 아주 나쁜 코돈 하나가 전체를 크게 끌어내립니다.")

CAI 를 최대로 올리면 안 되는 이유

노트북의 optimize_cds() 는 1등 코돈만 쓰지 않습니다. 세 가지를 함께 봅니다.

같은 글자 다섯 개 연속을 피한다 — 시퀀싱과 합성이 어려워지고 번역이 미끄러진다
같은 코돈 세 번 연속을 피한다 — 그 tRNA 가 국소적으로 고갈된다
국소 GC 함량을 범위 안에 둔다 — 2차 구조가 너무 단단해지지 않게

그리고 여기에 N1-메틸슈도유리딘(m1Ψ) 이 더해집니다. 모든 U 를 갈아 끼워 선천면역 감지를 피하는 것 — 2023년 노벨 생리의학상이 그 발견에 갔습니다.

이 대목은 /mrna 13~14강이 훨씬 자세히 다룹니다.

개의 코돈표는 어디서 오나 — 그리고 그것도 사람 것보다 얇다

코돈 사용표는 이미 알려진 코딩 서열들을 세어 만듭니다. 그러니 얼마나 많은 유전자가 정확히 주석돼 있느냐에 달려 있습니다.

12강에서 본 문제가 여기서 다시 나옵니다 — 개의 유전자 주석은 사람만큼 정확하지 않습니다. exon 경계가 어긋난 유전자가 섞여 있으면 코돈 빈도도 조금씩 어긋납니다.

📉

그래도 영향은 작다

코돈 빈도는 수만 개 유전자의 평균이라 몇 %의 오류에 둔감하다

🧫

조직마다 다르다

tRNA 양은 조직마다 다르다. 전체 평균표가 수지상세포에 맞는다는 보장은 없다

✅

그래도 사람 표보다 낫다

개에게 놓을 백신이다. 맞는 방향으로 고친 것이다

이것이 이 권에서 가장 낙관적인 대목입니다. 사람 것을 빌려 쓰는 다른 자리들과 달리, 여기서는 개 자료로 갈아 끼우는 일이 실제로 쉽습니다.

🤔 확인 문제

CAI(Codon Adaptation Index)가 재는 것은?

🤔 확인 문제

코돈 최적화에서 CAI 를 1.0 까지 올리지 않는 이유는?

해설 노트북의 optimize_cds()도 1등 코돈만 쓰지 않고 세 조건을 함께 봅니다 — 같은 글자 5연속 금지, 같은 코돈 3연속 금지, 국소 GC 범위 유지. 최적화는 하나의 값을 최대화하는 일이 아니라 여러 제약을 함께 만족시키는 일입니다.

🤔 확인 문제

개 코돈 사용표를 쓰는 것이 이 권의 다른 '사람 자원 빌려 쓰기' 와 다른 점은?