18강 / 20강

돌연변이는 화학이다 — 시토신 탈아미노화

TMB 가 왜 그렇게 생겼는지

이 논문의 출발점은 TMB 입니다 — 돌연변이 개수 ÷ 38 Mb. /py 2강과 /dataset 이 세는 법을 가르쳤죠.

그런데 그 돌연변이들이 고르게 흩어져 있지 않습니다. 어떤 바뀜이 유난히 많아요. 그것도 화학입니다.

고등학생돌연변이도 결국 화학 반응입니다

/immunology 5강에서 TMB(돌연변이 부담)를 배웠죠. 여기서는 돌연변이가 어떻게 생기는지 화학으로 봅니다.

돌연변이 = 염기에 일어난 화학 반응

가장 흔한 반응 — 탈아미노화

시토신(C) 에서 아미노기(−NH₂)가 떨어져 나가면 우라실(U) 이 됩니다.

C → (아미노기 떨어짐) → U

그리고 U 는 DNA 에 있으면 안 되는 염기죠. 복제할 때 T 처럼 읽힙니다.

결과 : C → T 돌연변이

이 반응은 저절로 일어납니다

물속에서 가만히 있어도 일어나요. 사람 세포 하나에서 하루에 수백 번 생깁니다.

왜 그런데도 괜찮나	답
수리 효소가 있다	U 를 알아보고 잘라 낸다
왜 알아볼 수 있나	U 는 DNA 에 원래 없으니까

DNA 가 T 를 쓰고 RNA 가 U 를 쓰는 이유가 여기 있다

놀라운 설계입니다 — T 를 쓰기로 정해 두면 U 가 보일 때 "고장이구나" 하고 알 수 있어요.

8강에서 "산소 하나가 갈랐다" 고 했는데, 염기 하나도 이유가 있었던 거예요.

전이와 전환

전이 (transition)

퓨린 ↔ 퓨린 (A↔G), 피리미딘 ↔ 피리미딘 (C↔T). 모양이 비슷해서 잘 일어납니다. 종류는 4가지.

전환 (transversion)

퓨린 ↔ 피리미딘. 크기가 달라 이중나선에 잘 안 맞습니다. 종류는 8가지인데 실제로는 더 드뭅니다.

종류는 전환이 두 배 많은데 실제로는 전이가 더 흔합니다. 왜일까요.

고등학생5-메틸시토신이 특히 위험합니다

note 가 CpG 자리 이야기를 합니다. 왜 거기가 특히 위험할까요?

메틸화된 시토신

유전자 조절을 위해 시토신에 메틸기(−CH₃) 를 붙입니다. 5-메틸시토신이 되죠. 후성유전학의 그것입니다.

그런데 여기서 탈아미노화가 일어나면

출발	탈아미노화 후	수리되나
일반 C	U (DNA 에 없는 염기)	고쳐진다 ✔
5-메틸 C	T (DNA 에 있는 염기)	못 고친다 ✘

T 는 정상 염기라 고장인지 알 수가 없다

비유 — 위조지폐

가짜 돈이 이상한 색이면 바로 걸립니다. 그런데 진짜와 똑같이 생겼으면? 못 걸러 내죠.

U 는 이상한 색이고, T 는 진짜와 똑같습니다.

그래서 CpG 자리의 C>T 가 유난히 많다

실제 자료에 보입니다

암 유전체를 분석하면 C>T 변이가 압도적으로 많습니다. 그리고 CpG 자리에 몰려 있어요.

돌연변이 패턴에 화학의 흔적이 남는다

그리고 이게 실용적으로 쓰입니다

돌연변이 패턴(signature)을 보면 무엇이 원인이었는지 짐작할 수 있습니다.

패턴	추정 원인
CpG 의 C>T	자연적 탈아미노화 (나이)
CC>TT	자외선 (피부암)
C>A	담배 (폐암)

돌연변이가 범인의 지문을 남긴다

/immunology 5강에서 "흑색종과 폐암이 TMB 가 높다" 고 했죠 — 자외선과 담배 때문이었습니다. 이제 왜 그런지 압니다.

C 가 저절로 U 가 된다

시토신은 아미노기(−NH₂)를 하나 갖고 있습니다. 물 속에서 이것이 저절로 떨어져 나갑니다 — 탈아미노화입니다.

C —(−NH₂ 이탈)→ U

그런데 U 는 DNA 에 있으면 안 되는 염기죠(8강). 그래서 수선 효소가 알아보고 잘라 냅니다. 대개는 고쳐집니다.

5-메틸C —(−NH₂ 이탈)→ T

문제는 메틸화된 시토신입니다. 이것이 탈아미노화되면 T 가 됩니다. T 는 DNA 에 있어도 되는 정상 염기예요 — 수선 효소가 못 알아봅니다. 그대로 남습니다.

고등학생전이가 전환보다 흔한 이유

퀴즈가 전이(transition)와 전환(transversion) 을 묻습니다. 용어부터 정리하죠.

이름	무엇	예
전이 transition	같은 종류끼리 바뀜	A↔G (퓨린끼리) · C↔T (피리미딘끼리)
전환 transversion	다른 종류로 바뀜	A↔C · G↔T 등

퓨린과 피리미딘 — 생명과학에서 배운 것

종류	염기	크기
퓨린	A · G	크다 (고리 두 개)
피리미딘	C · T	작다 (고리 하나)

전이는 크기가 같은 것끼리 바뀌는 것

그래서 전이가 흔합니다

이유가 둘입니다.

화학적으로 — 탈아미노화가 C→T 를 만든다 (전이)
구조적으로 — 크기가 같으니 이중나선이 덜 뒤틀린다

덜 뒤틀리면 수리 효소가 못 알아본다

비유 — 부품 교체

기계에서 부품 하나를 비슷한 크기의 것으로 바꾸면 겉보기에 티가 안 납니다.

크기가 아주 다른 것으로 바꾸면 바로 눈에 띄죠.

티가 안 나는 실수가 더 오래 남는다

또 생존자 편향입니다 — 관찰되는 돌연변이는 수리를 피한 것들이에요.

그래서 비율이 대략 2:1

가능한 조합만 따지면 전환이 두 배 많아야 합니다 (전이 4가지, 전환 8가지). 그런데 실제로는 전이가 더 많아요.

기회는 적은데 결과는 많다 — 화학이 그만큼 편향되어 있다

실제 논문 자료가 아니라 <b>모의</b>입니다 — 편향의 모양만 보여 줍니다.

Python 브라우저에서 실행

# 돌연변이 유형을 세어 본다 — 모의 자료로 편향을 확인
import numpy as np
rng = np.random.default_rng(20250225)

# 화학적으로 잘 일어나는 정도 (교과서 지식에 맞춘 상대 가중치 — 모의값이다)
가중 = {"C>T": 32, "T>C": 12, "C>A": 12, "C>G": 9, "T>A": 7, "T>G": 6}
종류 = list(가중); w = np.array(list(가중.values()), float); w /= w.sum()

n = 5000
뽑음 = rng.choice(종류, size=n, p=w)
전이 = {"C>T", "T>C"}

print(f"{'유형':6}{'개수':>7}{'비율':>8}   {'분류'}")
for t in 종류:
    c = int((뽑음 == t).sum())
    분류 = "전이" if t in 전이 else "전환"
    print(f"{t:6}{c:>7}{c/n*100:>7.1f}%   {분류}")

전이수 = sum(int((뽑음 == t).sum()) for t in 전이)
print()
print(f"전이 {전이수/n*100:.0f}%  대  전환 {(n-전이수)/n*100:.0f}%")
print("종류는 전환이 두 배 많은데도 전이가 더 많다 — 탈아미노화 때문이다.")
print("(비율은 실제 암 유전체의 경향에 맞춘 모의값 · 논문 값이 아니다.)")

고등학생실제 논문 자료가 아니라 모의입니다

캡션이 또 정직하게 적습니다 — "실제 논문 자료가 아니라 모의입니다. 편향의 모양만 보여 줍니다."

이 강의에서 네 번째 나오는 출처 표시

왜 모의를 쓸 수밖에 없나

실제 돌연변이 자료는 아주 큽니다. 그리고 이 페이지는 바깥 파일을 못 읽어요.

/stat 19강에서도 같은 이유로 값을 직접 적어 넣었다고 밝혔죠.

그런데 모의로도 배울 게 있습니다

보여 주려는 것은 숫자가 아니라 편향의 모양

확인하는 것	모의로 되나
C>T 가 많다	된다 — 모양이 보인다
정확히 몇 %	안 된다 — 실제 자료가 필요

모의 자료를 만드는 것 자체가 배움입니다

모의를 만들려면 규칙을 정확히 알아야 합니다.

C>T 를 얼마나 자주 넣을까
CpG 자리를 어떻게 표시할까
전이 대 전환 비를 얼마로 할까

흉내 내 보면 이해했는지가 드러난다

/py 19강에서 "절차를 재현했지 자료는 아니다" 라고 한 그 태도와 같습니다.

그리고 실제 자료로 확인하고 싶다면

/tmb 강의가 TCGA 실제 자료로 이걸 합니다. 모의로 감을 잡고, 거기 가서 진짜를 보면 돼요.

🤔 확인 문제

5-메틸시토신의 탈아미노화가 특히 위험한 이유는?

🤔 확인 문제

전이(transition)가 전환(transversion)보다 흔한 이유는?