8강 / 20강

【실습】 다형성은 홈에만 있다

IMGT/HLA 전장 대립유전자 2만 개 · 자리마다 엔트로피를 잰다

HLA 는 사람 유전체에서 가장 다양한 자리입니다. 이건 다들 압니다.

이 강의가 묻는 것은 그 다양성이 어디에 있는가 입니다. 분자 전체에 골고루 흩어져 있을까요, 아니면 어딘가에 뭉쳐 있을까요.

재는 방법은 간단합니다. IMGT/HLA 에 등록된 전장 단백질 서열을 전부 모아, 성숙 사슬의 자리마다 몇 가지 아미노산이 나오는지 세면 됩니다. 그것을 섀넌 엔트로피로 요약합니다 — 0 이면 모두가 같고, 클수록 갈립니다.

고등학생다형성은 홈에만 있다

HLA 는 사람 유전체에서 가장 다형적인 유전자다. 대립유전자가 2만 개 가 넘는다.

그런데 어디가 다른가

단백질 전체가 골고루 다른 것이 아니다. 홈을 이루는 자리 에 다형성이 몰려 있다.

부위	다형성
펩타이드 결합 홈 (α1 · α2)	매우 높음
α3 도메인 (CD8 결합)	낮음
막관통 · 세포질	거의 없음

변해야 할 곳만 변한다 — 다형성에도 위치가 있다

α3 는 α1·α2 의 3분의 1에서 10분의 1 수준입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 도메인마다 얼마나 다른가
import thla

for gene in ["A", "B", "C", "E"]:
    n = thla.facts()["hla_n"][gene]
    e = thla.domain_entropy(gene)
    line = "  ".join(f"{d} {e.loc[d,'mean']:.3f}" for d in ["α1", "α2", "α3"])
    print(f"HLA-{gene:<4} 대립유전자 {n:>6,}개   {line}")
print()
print("α1·α2 = 홈을 만드는 두 나선 · α3 = 홈 아래 받침대")

붉은 띠가 CD8 이 잡는 223~229번입니다. 바닥에 붙어 있습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 자리별로 그려 본다
import matplotlib.pyplot as plt
import thla

d = thla.hla("B")
fig, ax = plt.subplots(figsize=(9, 3.4))
ax.bar(d["pos"], d["entropy"], width=1.0, color="#4C7DE0")
for x0, x1, name, col in [(1, 90, "α1", "#f2f6ff"), (91, 182, "α2", "#eef3ff"),
                          (183, 274, "α3", "#fff4ec")]:
    ax.axvspan(x0 - .5, x1 + .5, color=col, zorder=0)
    ax.text((x0 + x1) / 2, ax.get_ylim()[1] * .92, name, ha="center", fontsize=11)
lo, hi = thla.CD8_LOOP
ax.axvspan(lo - .5, hi + .5, color="#e8483f", alpha=.35, zorder=1)
ax.set_xlabel("HLA-B mature position")
ax.set_ylabel("entropy (bits)")
ax.set_xlim(0, 275)
plt.show()

고등학생엔트로피로 다형성을 잰다

"이 자리가 얼마나 다양한가" 를 숫자 로 만든다.

엔트로피 H = −Σ pᵢ log pᵢ

상황	엔트로피
모든 대립유전자가 같은 아미노산	0
두 가지가 반반	1 (bit)
여러 가지가 골고루	높음

왜 엔트로피인가

"몇 종류인가" 만 세면 드문 변이 하나 도 크게 친다. 엔트로피는 빈도를 반영 한다.

99%가 A 이고 1%가 B 면 엔트로피가 아주 낮다 — 사실상 하나인 것이다.

다양성은 종류의 수가 아니라 빈도의 고름 정도로 재야 한다

이 번호들은 구조 논문에서 '펩타이드 결합 주머니'로 이름 붙은 자리와 겹칩니다.

Python 브라우저에서 실행

# 가장 다양한 자리는 어디인가
import thla

for gene in ["A", "B", "DRB1"]:
    h = thla.hotspots(gene, 10).sort_values("pos")
    print(f"HLA-{gene}")
    print("   " + "  ".join(f"{int(p)}({d})" for p, d in zip(h["pos"], h["domain"])))
print()
print("HLA-A·B 의 9 · 97 · 114 · 116 · 156 은 홈 안쪽 주머니 바닥입니다.")
print("DRB1 의 11 · 13 · 57 · 71 · 74 도 마찬가지입니다.")

고등학생홈에 다형성이 몰리는 이유

이유	내용
병원체와의 군비 경쟁	병원체가 회피하면 새 HLA 가 유리
이형접합 이점	서로 다른 두 벌이 더 많은 조각을 제시
빈도 의존 선택	드문 HLA 가 유리 — 병원체가 적응 못 함

세 번째가 우아한 설명이다

어떤 HLA 가 흔해지면 병원체가 그것을 피하도록 진화한다. 그러면 그 HLA 가 불리해지고 드문 HLA 가 유리 해진다.

결과적으로 어느 것도 지배하지 못하고 다양성이 유지된다.

드문 것이 유리하면 다양성이 저절로 유지된다 — 균형 선택

가장 극단적인 사슬 — DRα

클래스 II 는 사슬 둘이 홈을 반씩 냅니다. 그런데 HLA-DR 은 α 사슬이 거의 변하지 않습니다.

DR 의 홈 절반은 모든 사람에게 같습니다. 나머지 절반이 전부 정합니다.

Python 브라우저에서 실행

# DRα 는 사람마다 얼마나 다른가
import thla

for gene in ["DRA", "DRB1", "DQA1", "DQB1"]:
    e = thla.domain_entropy(gene)
    n = thla.facts()["hla_n"][gene]
    doms = list(e.index)
    line = "  ".join(f"{d} {e.loc[d,'mean']:.4f}" for d in doms if d != "막·기타")
    print(f"HLA-{gene:<6} 대립유전자 {n:>5,}개   {line}")
print()
d = thla.hla("DRA")
var = d[(d["domain"] == "α1") & (d["n_aa"] > 1)]
print(f"DRA 의 α1 84자리 가운데 변이가 있는 자리 : {len(var)}개")

🤔 확인 문제

HLA 클래스 I 에서 다형성이 가장 몰려 있는 곳은?

🤔 확인 문제

HLA-DRA 가 거의 변하지 않는다는 사실이 뜻하는 것은?

🤔 확인 문제

HLA 다형성이 홈에 몰리는 진화적 설명은?