11강 / 20강

약하다 — 항체보다 만 배 약하다

TCR-pMHC 의 KD 1~100 µM · 그리고 그것이 설계였다는 것

TCR–pMHC 결합의 세기를 처음 재 본 사람들은 결과를 믿지 못했습니다.

K_D = 1 ~ 100 마이크로몰

같은 잣대로 잰 항체–항원 결합은 나노몰, 좋은 것은 피코몰 입니다. 숫자가 작을수록 세게 붙습니다. TCR 은 항체보다 천 배에서 백만 배 약합니다.

몸에서 가장 정밀한 판단을 하는 수용체가 가장 약하게 붙습니다. 이것은 실패가 아니라 설계입니다.

고등학생항체보다 만 배 약하다

TCR 이 pMHC 에 붙는 힘은 아주 약하다.

결합	KD (해리상수)
성숙한 항체-항원	nM ~ pM
TCR-pMHC	1~100 µM

KD 가 클수록 약한 결합이다. µM 은 nM 의 1,000배이니 1,000~100만 배 약하다.

이것이 이상하다

정확히 알아봐야 하는 일인데 왜 이렇게 약하게 붙나?

약한 것이 결함이 아니라 설계라는 것 — 이 강의의 핵심 반전

보조수용체는 TCR 보다도 훨씬 약합니다 — CD4 는 거의 밀리몰 수준입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 문헌에서 가져온 결합 세기 — 우리가 잰 값이 아니다
import thla

print(thla.facts()["cited_note"])
print()
t = thla.kd_table()
for _, r in t.iterrows():
    print(f"   {r['pair']:<22}{r['lo']:>8.4g} ~ {r['hi']:>8.4g} µM")

그런데 CD4 없는 T세포는 반응하지 않습니다. 뭔가 빠졌다는 뜻이에요.

Python 브라우저에서 실행

# 이 세기면 실제로 몇 %나 붙어 있나
import thla

conc = 1.0        # 마이크로몰
print(f"용액에 리간드가 {conc} µM 있을 때 붙어 있는 비율")
for name, kd in [("항체 (KD 0.001 µM)", 0.001), ("TCR 강한 것 (1 µM)", 1.0),
                 ("TCR 보통 (10 µM)", 10.0), ("CD8 (150 µM)", 150.0),
                 ("CD4 (1000 µM)", 1000.0)]:
    occ = conc / (conc + kd)
    print(f"   {name:<24}{100*occ:>7.2f}%")
print()
print("항체는 거의 다 붙어 있고, CD4 는 사실상 안 붙어 있습니다.")

고등학생약해야 하는 이유

이유	내용
순찰해야 한다	세게 붙으면 한 세포에 붙잡혀 못 움직임
구별해야 한다	세게 붙으면 비슷한 것에도 다 붙음
자가면역을 막는다	약해야 자기 조직을 그냥 지나감
연속 신호	붙었다 떨어졌다 하며 신호를 누적

네 번째가 특히 중요하다

TCR 하나가 pMHC 하나에 여러 번 붙었다 떨어진다. 그때마다 조금씩 신호가 쌓인다.

세게 붙어 한 번 붙고 안 떨어지면 신호가 한 번밖에 안 간다.

약하게 여러 번 붙는 것이 세게 한 번 붙는 것보다 신호를 크게 만든다

고등학생친화도를 높이면 어떻게 되나

공학적으로 TCR 의 친화도를 높일 수 있다. 치료용 TCR-T 에서 실제로 한다.

기대	실제
더 잘 죽일 것	어느 지점까지는 맞음
—	너무 높이면 오히려 나빠짐

왜 나빠지나

문제	내용
특이성 상실	비슷한 조각에도 붙음
순차 결합 불가	한 자리에 붙잡힘
자가면역	자기 조각에도 반응

실제 사고가 있었다

MAGE-A3 를 표적으로 친화도를 높인 TCR-T 에서 심근의 티틴 펩타이드 와 교차반응해 환자가 사망했다.

자연의 낮은 친화도가 안전장치 였던 것이다.

성능을 올리는 개조가 진화가 만든 안전 여유를 깎는 개조일 수 있다

왜 약한 것이 이득인가 — 두 가지 이유

🔁

한 조각이 여럿을 깨운다

감염된 세포 위에 조각이 몇 개밖에 없을 수 있습니다. TCR 이 꽉 물고 놓지 않으면 그 조각은 TCR 하나만 켭니다. 금방 놓아야 다음 TCR 로 옮겨 갑니다. 이것을 연속 자극 이라고 합니다.

⚖️

자기 것과 남의 것을 가른다

세게 붙는 수용체는 비슷한 것에도 붙습니다. 자기 단백질 조각과 병원체 조각은 대개 비슷합니다. 약하게 붙어야 차이를 시간으로 잴 수 있습니다 — 12강.

세포독성 T세포는 표적세포 하나에 조각이 손에 꼽을 만큼만 있어도 죽일 수 있다고 알려져 있습니다. 약한 결합이 그것을 가능하게 합니다.

고등학생이상한 점 하나

13강에서 다룰 문제를 여기서 미리 짚는다.

CD4 는 클래스 II 에 거의 안 붙는다

결합	KD
TCR-pMHC	1~100 µM
CD4-MHC II	200 µM 이상 — 더 약함

거의 안 붙는 수준이다. 그런데 CD4 가 없으면 신호가 크게 약해진다.

어떻게 이럴 수 있나

답은 CD4 가 붙잡는 것이 목적이 아니라는 것이다. Lck 을 배달하는 것이 본업이다(5강, 13강).

잠깐 스치기만 해도 효소를 전달할 수 있다.

결합 세기가 약한데 기능이 크면 그 분자의 역할이 결합이 아닌 것이다

🤔 확인 문제

TCR-pMHC 결합이 항체-항원보다 훨씬 약한 것의 의미로 가장 맞는 것은?

🤔 확인 문제

용액 계산에서 CD4 가 거의 붙지 않는 것으로 나오는데 실제로는 필요한 이유는?

🤔 확인 문제

'연속 자극(serial triggering)' 이 뜻하는 것은?