16강 / 20강

【실습】 하나가 여럿을 본다

CDR3β 111,414개 · 그중 6,621개가 두 가지 이상 · 가장 많은 것은 90가지

먼저 셈이 안 맞는다는 것부터 봅시다.

몸속 나이브 T세포가 가진 서로 다른 TCR 은 어림 10⁷~10⁸ 가지입니다. 그런데 세상에 있을 수 있는 pMHC 조합은 훨씬 많습니다. 9글자 조각만 따져도 20⁹ ≈ 5×10¹¹ 가지고, 여기에 접시 종류를 곱해야 합니다.

가짓수가 1만 배 넘게 모자란다

답은 하나뿐입니다. TCR 하나가 여러 조각을 알아봐야 합니다. 이것을 교차반응(cross-reactivity) 이라고 합니다. 결함이 아니라 요구조건이에요.

얼마나 여럿인지 우리 표에서 직접 세어 봅시다.

고등학생하나가 여럿을 본다

TCR 하나가 항원 하나 만 보는가? 자료로 확인해 본다.

관찰	값
고유한 CDR3β	111,414개
두 가지 이상을 보는 것	6,621개
가장 많은 것	90가지

6% 정도가 다중 인식

적어 보이는가? 그런데 양성만 기록된 자료 다(6강). 시험하지 않은 조합은 기록이 없다.

관찰된 교차반응은 실제의 하한이다 — 시험한 것만 보이니까

5.9% 입니다. 낮아 보이지만 이 표가 아래로 치우쳐 있다는 것을 곧 봅니다.

Python 브라우저에서 실행

# 같은 CDR3β 가 몇 가지 조각에 붙어 있나
import thla

f = thla.facts()
c = f["cross"]
print(f"서로 다른 CDR3β        {c['n_cdr3b']:>8,}")
print(f"두 가지 이상에 붙은 것  {c['multi']:>8,}   ({100*c['multi']/c['n_cdr3b']:.1f}%)")
print(f"가장 많은 것            {c['max']:>8,} 가지")
print()
for k in sorted(c["hist"], key=int):
    n = c["hist"][k]
    print(f"   조각 {k:>2}가지  {n:>7,}  " + "█" * max(1, int(50 * n / c['n_cdr3b'])))

위쪽 CDR3β 는 대체로 짧거나 흔한 모양입니다 — 아무거나 잡는 손이에요.

Python 브라우저에서 실행

# 직접 세어 봅니다 — facts 를 믿지 말고
import thla

g = thla.cross_reactive(min_epitope=2, gene="TRB")
print(f"두 가지 이상에 붙은 CDR3β : {len(g):,}")
print()
print("가장 넓게 붙는 것들")
for cdr3, n in g.head(6).items():
    print(f"   {cdr3:<20}{n:>4} 가지   길이 {len(cdr3)}")

고등학생왜 교차반응이 필요한가

계산해 보면 필수적 이다.

항목	대략
사람 몸의 T세포 클론	10⁷ ~ 10⁸
가능한 pMHC 조합	10¹⁵ 이상

숫자가 안 맞는다

클론이 1억 개인데 상대해야 할 조합이 1,000조 개 다. 한 클론이 하나만 본다면 대부분을 못 본다.

그러니 한 클론이 여럿을 봐야 한다. 추정으로는 클론 하나가 100만~1,000만 가지 를 본다.

교차반응은 결함이 아니라 수학적 필연이다 — 안 그러면 커버가 안 된다

여기서도 짧은 CDR3β 가 위로 옵니다. 짧으면 홈 위에서 자리를 덜 가립니다.

Python 브라우저에서 실행

# 조각이 아니라 접시를 바꿔 봐도 붙나
import thla

d = thla.vdj(gene="TRB")
g = d.groupby("cdr3")["mhc_a"].nunique()
multi = int((g >= 2).sum())
print(f"두 가지 이상의 HLA 에 걸쳐 나타난 CDR3β : {multi:,}")
print(f"전체 대비 {100*multi/len(g):.1f}%")
print()
print("가장 여러 접시에 걸친 것")
for cdr3, n in g.sort_values(ascending=False).head(5).items():
    print(f"   {cdr3:<18}{n:>3} 가지 접시   길이 {len(cdr3)}")

고등학생그런데 90가지는 무엇인가

가장 많은 CDR3β 가 90가지 항원을 본다고 기록되어 있다. 이것을 어떻게 읽어야 하나?

가능성	내용
진짜 광범위 교차반응	드물지만 있음
공용 서열	여러 사람에게 흔한 CDR3 — 다른 TCR 일 수 있음
짧은 CDR3	우연히 같아질 확률이 높음
α 사슬이 다름	β 만으로는 TCR 을 특정 못 함

네 번째가 결정적이다

TCR 은 α + β 두 사슬이다. β 만 같고 α 가 다르면 다른 TCR 이다.

그런데 자료에는 β 만 기록된 경우가 많다. 그러면 서로 다른 TCR 이 하나로 합쳐진다.

불완전한 식별자로 세면 서로 다른 것이 하나로 합쳐진다

같은 조각을 여러 사람이 같은 모양으로 본다

반대 방향의 쏠림도 있습니다. 조각 하나에 붙는 CDR3β 가 수만 개인 경우요.

이런 조각을 공개(public) 반응 이라고 부릅니다. 서로 다른 사람들이 비슷한 TCR 로 같은 조각을 알아봅니다. V 유전자와 CDR3 모양이 사람 사이에 반복됩니다.

이게 왜 중요하냐면 — 공개 반응은 예측할 수 있다는 뜻이기 때문입니다. TCR 서열만 보고 '이 사람은 CMV 를 만난 적이 있다'고 말하는 검사가 여기서 나옵니다.

7강의 편향이 여기서도 그대로입니다. 잘 아는 조각이 더 잘 알려집니다.

Python 브라우저에서 실행

# 가장 많은 TCR 이 몰린 조각 - 접시 짝
import thla

f = thla.facts()
print(f"{'조각':<14}{'접시':<16}{'CDR3β 수':>10}")
print("-" * 42)
for p in f["public"][:10]:
    print(f"{p['epitope']:<14}{p['allele']:<16}{p['n_cdr3b']:>10,}")
print()
print("SLLMWITQV 는 NY-ESO-1 종양항원, NLVPMVATV 는 CMV pp65,")
print("GILGFVFTL 은 독감 M1 입니다. 열 줄 중 여덟 줄이 HLA-A*02:01 이에요.")

교차반응이 문제를 일으킬 때

분자 모방

병원체 조각을 알아보던 T세포가 비슷하게 생긴 자기 조각에도 붙습니다. 감염 뒤에 자가면역이 오는 경로로 오래 의심받아 왔습니다.

약물 과민반응

아바카비르는 HLA-B*57:01 의 홈 안에 들어앉아 홈의 모양을 바꿉니다. 그러면 평소 실리던 자기 조각들이 낯선 것이 됩니다. 지금은 투약 전 HLA 검사를 합니다.

치료용 TCR 의 독성

MAGE-A3 를 겨냥해 친화도를 높인 TCR 이 심장의 타이틴 조각에도 붙어 사망 사례가 났습니다(2013). 친화도를 올리면 교차반응도 함께 올라갑니다.

마지막 상자를 11강과 겹쳐 읽어 보세요. TCR 이 약하게 붙도록 만들어진 것이 그냥 미완성이 아니었다는 이야기가 여기서 완성됩니다.

고등학생교차반응의 크기를 깎는다

이 실습의 결론은 "교차반응이 생각보다 작다" 가 아니라 "자료로는 크기를 정확히 못 잰다" 이다.

과대평가 요인	과소평가 요인
β 만으로 셈 — 다른 TCR 합쳐짐	양성만 기록 — 시험 안 한 조합
짧은 CDR3 의 우연 일치	연구된 항원이 편중

양쪽으로 편향이 있다

어느 쪽이 큰지 알 수 없다. 그러니 이 자료로는 교차반응의 크기를 못 정한다.

그럼 무엇을 얻었나

교차반응이 존재한다 는 것, 그리고 그 크기를 재려면 다른 설계가 필요하다 는 것.

필요한 것은 αβ 짝이 있는 자료 와 음성 결과도 기록한 체계적 스크리닝이다.

크기를 못 재는 이유를 알면 어떤 자료가 필요한지도 알게 된다

🤔 확인 문제

TCR 교차반응이 '결함'이 아니라 '요구조건'인 이유는?

🤔 확인 문제

우리가 센 '6.0%' 를 그대로 교차반응의 크기라고 말하면 안 되는 이유는?

🤔 확인 문제

치료용 TCR 의 친화도를 인위적으로 높였을 때 커지는 위험은?